Porphyrie aiguë intermittente — épisodes abdominaux sévères causés par des variants du gène HMBS. La confirmation génétique met fin à l'incertitude diagnostique et permet de déterminer les médicaments et les facteurs déclenchants à éviter tout au long de la vie.

La porphyrie aiguë intermittente (PAI) est une maladie rare autosomique dominante affectant la biosynthèse de l'hème, caractérisée par des crises neuro-viscérales aiguës déclenchées par certains médicaments, des changements hormonaux, le jeûne, le stress ou une maladie. Sa prévalence est d'environ 1 cas sur 75 000, bien que le chiffre exact soit incertain en raison d'un sous-diagnostic. Les crises aiguës se manifestent par des douleurs abdominales sévères (souvent de type colique), des nausées, des vomissements, de la constipation, une tachycardie, de l'hypertension et des symptômes neuropsychiatriques, notamment une confusion, de l'anxiété, une dépression et une psychose. Les crises peuvent évoluer vers des complications dangereuses, notamment une insuffisance respiratoire due à une atteinte neuromusculaire. La pénétrance est remarquablement faible : seuls environ 0,5 à 1 % des porteurs de variants germinaux du gène HMBS développent des crises cliniques ; une pénétrance d'environ 20 % est observée dans les familles connues ayant déjà eu des cas. Une fois apparues, les crises sont récurrentes, le stress, les règles, le jeûne ou la prise de médicaments pouvant déclencher des récidives pendant des décennies. De nombreux porteurs ne développent jamais de crise et restent asymptomatiques. La maladie a été qualifiée de « petite imitatrice » car son tableau clinique aigu peut imiter un abdomen aigu, une crise psychiatrique, une crise d'épilepsie ou d'autres urgences médicales.

Le gène HMBS code pour l'hydroxyméthylbilane synthase (porphobilinogène désaminase), la troisième enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème. Elle catalyse la condensation de quatre molécules de porphobilinogène (PBG) en hydroxyméthylbilane (HMB), une étape cruciale de la synthèse de l'hème. Les variants HMBS avec perte de fonction entraînent une diminution de l'activité enzymatique, ce qui permet l'accumulation d'intermédiaires en amont de la voie (acide δ-aminolévulinique, ALA, et porphobilinogène, PBG), qui sont neurotoxiques. Des taux élevés d'ALA et de PBG dans l'urine sont caractéristiques de la porphyrie aiguë. Plus de 400 variants du gène HMBS ont été identifiés, notamment des mutations non-sens, des mutations faux-sens et des mutations au niveau des sites d'épissage, provoquant des degrés variables de déficit enzymatique. Chez les porteurs asymptomatiques (la majorité), les taux enzymatiques sont suffisants pour prévenir les crises, sauf si celles-ci sont déclenchées par des facteurs augmentant la demande en hème (par exemple, des médicaments induisant les enzymes du cytochrome P450, ce qui entraîne une demande accrue en cofacteur hème).

L'identification d'un variant pathogène du gène HMBS a des implications majeures sur le mode de vie et la sécurité des traitements médicamenteux. Les porteurs confirmés de l'AIP doivent éviter les médicaments « porphyrinogènes », notamment les barbituriques (phénobarbital, pentobarbital), les sulfamides, les contraceptifs oraux (bien que certaines formules hormonales spécifiques puissent être plus sûres), les AINS et bien d'autres ; des listes complètes de médicaments sont disponibles sur porphyria.org et debrisoquine.org. Les porteurs doivent maintenir un apport calorique adéquat (le jeûne est un facteur déclenchant), gérer leur stress et recevoir une formation sur la reconnaissance des crises. Les crises aiguës sont traitées par perfusion intraveineuse de dextrose ou d'hémine (hématine), cette dernière étant très efficace pour réguler à la baisse l'ALA synthase et mettre fin aux crises. Le givosiran (Givlaari), un traitement par interférence ARN ciblant l'ALAS1 (l'enzyme limitant la vitesse de la synthèse de l'hème), a été approuvé en 2019 et réduit la fréquence annualisée des crises de 12,5 à 3,2 crises par an dans les essais de phase 3 — une avancée thérapeutique majeure. Chez les femmes, la prise en charge hormonale pendant la grossesse et la ménopause nécessite une planification minutieuse.