Syndrome de Peutz-Jeghers — syndrome hamartomateux héréditaire associé à un risque cumulé de cancer supérieur à 85 % touchant six systèmes organiques, pour lequel les protocoles de surveillance doivent être mis en place dès l'enfance.
Le gène STK11 figure sur la liste des résultats secondaires de l'ACMG SF v3.2. Le séquençage du génome entier permet une caractérisation complète du gène STK11, y compris les délétions génomiques étendues qui représentent environ 30 % des cas de syndrome de Peutz-Jeghers et qui ne sont pas détectées de manière fiable par les panels de séquençage standard.
Syndrome de Peutz-Jeghers
Le syndrome de Peutz-Jeghers (PJS) est un syndrome héréditaire autosomique dominant caractérisé par une polypose gastro-intestinale et une prédisposition au cancer, causé par des variants pathogènes germinaux du gène STK11 (sérine/thréonine kinase 11, également connu sous le nom de LKB1) situé sur le chromosome 19p13.3. Le gène STK11 code pour une kinase suppressive de tumeur qui active l'AMPK et régule la polarité cellulaire ainsi que le métabolisme énergétique. Le PJS se caractérise par le développement de polypes hamartomateux caractéristiques dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal (principalement dans l'intestin grêle), une pigmentation cutanéo-muqueuse distinctive (taches de mélanine sur les lèvres, la muqueuse buccale, les doigts et la région périanale) et un risque de cancer considérablement accru dans plusieurs organes. La prévalence du PJS est d'environ 1 cas sur 50 000 à 200 000.
Le risque cumulé de développer un cancer au cours de la vie chez les personnes atteintes du syndrome de Polypose du côlon et du petit intestin (PJS) est extrêmement élevé — il est estimé à plus de 85 % avant l'âge de 70 ans pour tout type de cancer. Les risques individuels de développer un cancer au cours de la vie comprennent : les cancers gastro-intestinaux (intestin grêle ~13 %, colorectal ~40 %, gastrique ~29 %), le cancer du pancréas (~36 %), le cancer du sein (~54 % chez les femmes), les cancers gynécologiques (adénocarcinome cervical ~10 %, utérin ~9 %, tumeur des cordons sexuels ovariens à tubules annulaires ~21 %) et le cancer du poumon (~15 %). La surveillance doit débuter dès l'enfance et porter simultanément sur plusieurs systèmes organiques. Les polypes de l'intestin grêle provoquent des invaginations récurrentes chez l'enfant, nécessitant souvent une intervention chirurgicale d'urgence — ce qui peut être évité grâce à une surveillance régulière de l'intestin grêle et à une polypectomie prophylactique lorsque des polypes de grande taille sont identifiés.
Environ 94 à 96 % des cas de syndrome de Peutz-Jeghers (PJS) répondant aux critères diagnostiques syndromiques présentent une variante pathogène identifiable du gène STK11. Les délétions ou duplications importantes détectables par MLPA ou par analyse des variants du nombre de copies représentent environ 30 % des variantes pathogènes du gène STK11 ; celles-ci échappent aux panels standard basés uniquement sur le séquençage des exons. Les quelque 4 à 6 % restants de cas cliniques de PJS sans variants STK11 détectables peuvent correspondre à un mosaïcisme somatique, à des variants introniques profonds ou à une hétérogénéité génétique. Le gène STK11 figure sur la liste des résultats secondaires de l'ACMG SF v3.2, ce qui reflète la disponibilité d'interventions de surveillance efficaces qui réduisent considérablement la mortalité par cancer chez les porteurs confirmés.
30 % des variants pathogènes du gène STK11 sont des délétions importantes qui échappent aux panels de séquençage standard. Dans le cadre d'un syndrome où la surveillance du cancer doit débuter dès l'enfance, un diagnostic manqué a des conséquences à vie.
Une variante du gène STK11 responsable du syndrome de PJS sur trois est une délétion — les panels de séquençage standard ne les détectent pas
Environ 30 % des variants pathogènes confirmés du gène STK11 correspondent à de grandes délétions génomiques couvrant un ou plusieurs exons. Les panels de séquençage de nouvelle génération standard, qui séquencent les exons codants du gène STK11, ne permettent pas de détecter de manière fiable ces grandes délétions sans une analyse spécifique des variants du nombre de copies. Plusieurs familles atteintes du syndrome de PJS ayant un phénotype clinique complet — pigmentation cutanéo-muqueuse, polypes hamartomateux multiples et antécédents familiaux caractéristiques — présentaient des délétions du gène STK11 qui avaient précédé de plusieurs mois, voire de plusieurs années, les résultats négatifs des panels. Dans un syndrome où la surveillance pédiatrique de l'intestin grêle commence à l'âge de 8 ans (recommandation du NCCN) et la surveillance pancréatique à l'âge de 35 ans, un retard diagnostique de cette ampleur a des conséquences directes sur la prévention du cancer.
La surveillance PJS couvre simultanément six types de cancer différents, ce qui nécessite un diagnostic définitif unique pour lancer l'ensemble du protocole
La confirmation du diagnostic moléculaire de STK11 déclenche un protocole de surveillance multi-organique qui diffère considérablement des recommandations standard en matière de dépistage du cancer. Les directives NCCN PJS recommandent : une endoscopie haute et une coloscopie entre 8 et 10 ans ; une endoscopie de l'intestin grêle ou une endoscopie par capsule entre 8 et 10 ans ; une IRM mammaire annuelle à partir de 25 ans, associée à une mammographie à partir de 30 ans ; une échographie pelvienne annuelle ou une évaluation de l'endomètre à partir de 18 ans ; une surveillance pancréatique à partir de 35 ans (échographie endoscopique/IRM) ; et un examen testiculaire chez les hommes dès la naissance (risque de SCTAT). Aucun programme standard de dépistage du cancer ne couvre l'ensemble de ces examens — un diagnostic moléculaire confirmé de PJS est la condition préalable au lancement du protocole complet qui rend la surveillance pertinente.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
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Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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