Le syndrome de Pendred — cause syndromique la plus fréquente de surdité héréditaire, dans laquelle le génotype du gène SLC26A4 détermine si la perte auditive sera progressive et si une surveillance thyroïdienne est nécessaire.
Le séquençage du génome entier permet d'analyser l'intégralité du gène SLC26A4 — y compris les variants introniques profonds dont la pathogénicité a récemment été démontrée —, fournissant ainsi le diagnostic moléculaire qui permet de distinguer le syndrome de Pendred de la surdité néonatale de type DFNB4 non syndromique et d'orienter la décision concernant l'implantation cochléaire.
Syndrome de Pendred
Le syndrome de Pendred est une maladie autosomique récessive causée par des variants pathogènes bialéliques du gène SLC26A4 (chromosome 7q22.3), qui code pour la pendrine — un transporteur d'anions exprimé dans l'oreille interne, la thyroïde et les reins. Dans l'oreille interne, la pendrine joue un rôle essentiel dans l'homéostasie du liquide endolymphatique ; sa déficience entraîne une dilatation de l'aqueduc vestibulaire (EVA) et des anomalies cochléaires (partition incomplète de type II/malformation de Mondini). Les variants pathogènes du gène SLC26A4 constituent la cause la plus fréquente de surdité héréditaire syndromique dans le monde et représentent environ 5 à 10 % de l'ensemble des surdités neurosensorielles héréditaires.
La perte auditive associée au syndrome de Pendred est généralement congénitale ou précoce, bilatérale, neurosensorielle et souvent progressive ; des fluctuations de l'audition déclenchées par un traumatisme crânien mineur ou un barotraumatisme sont caractéristiques en raison de l'élargissement de l'aqueduc vestibulaire. La composante thyroïdienne se présente sous la forme d'un goitre euthyroïdien ou d'un goitre hypothyroïdien subclinique qui apparaît généralement à la fin de l'enfance ou à l'adolescence. De nombreux patients ne développent jamais de goitre cliniquement apparent, ce qui conduit à un sous-diagnostic : ils sont classés comme présentant une « perte auditive non syndromique avec EVA » (DFNB4) plutôt que le syndrome de Pendred. La distinction est d'ordre moléculaire : les deux affections sont causées par des variants du gène SLC26A4.
L'implantation cochléaire s'avère très efficace dans le cas de la perte auditive liée au syndrome de Pendred/DFNB4, avec d'excellents résultats en matière de perception de la parole chez la plupart des patients — souvent supérieurs à ceux obtenus avec l'implantation cochléaire pour d'autres causes de surdité. Cependant, l'anatomie caractérisée par un élargissement de l'aqueduc vestibulaire soulève des considérations chirurgicales (risque de jaillissement périlymphatique lors de la cochléostomie) et nécessite l'intervention de chirurgiens expérimentés en implantation cochléaire. La confirmation moléculaire des variants du gène SLC26A4 permet une surveillance proactive de la thyroïde (dosage annuel de la TSH, échographie thyroïdienne), une planification chirurgicale appropriée de l'implantation cochléaire, ainsi que des conseils sur la nature progressive de la perte auditive et la prévention des traumatismes crâniens.
Tout enfant présentant un élargissement de l'aqueduc vestibulaire (EVA) à la tomodensitométrie ou à l'IRM de l'os temporal doit subir un test moléculaire du gène SLC26A4 — l'EVA est présent chez pratiquement 100 % des patients présentant une mutation biallélique du gène SLC26A4 et constitue le signe radiologique le plus constant.
Le gène SLC26A4 est la cause la plus fréquente de surdité neurosensorielle associée à un élargissement de l'aqueduc vestibulaire. Les variants introniques profonds du gène SLC26A4 sont désormais reconnus comme pathogènes — et ne sont pas détectés par les panels de séquençage limités aux exons.
Les variants introniques profonds du gène SLC26A4 résolvent le problème de l'« allèle manquant » chez les patients atteints d'EVA
De nombreux patients présentant un élargissement de l'aqueduc vestibulaire et une perte auditive ne présentent qu'un seul variant codant identifiable du gène SLC26A4 lors d'un séquençage standard des exons — c'est ce qu'on appelle le problème du « deuxième allèle manquant ». Des recherches récentes ont identifié des variants introniques profonds du gène SLC26A4 qui créent des sites d'épissage aberrants, expliquant une part importante de ces cas jusqu'alors non résolus. Ces variants introniques sont invisibles aux panels de séquençage d'exons, mais sont directement détectés par le séquençage du génome entier, qui évalue le locus SLC26A4 complet, y compris tous les introns.
La perte auditive progressive associée au syndrome de Pendred nécessite une prise en charge différente de celle de la surdité congénitale stable
La perte auditive chez les patients atteints de SLC26A4 se caractérise par des fluctuations et une progression progressive — des épisodes de baisse soudaine de l'audition peuvent être déclenchés par un traumatisme crânien, des changements d'altitude ou même un effort physique modéré. Les parents d'un enfant chez qui une perte auditive liée au gène SLC26A4 a été confirmée ont besoin de conseils spécifiques : éviter les sports de contact et les activités présentant un risque de traumatisme crânien, demander immédiatement une évaluation audiologique après tout traumatisme crânien, et s'attendre à ce que les aides auditives deviennent insuffisantes au fil du temps, ce qui nécessitera à terme une implantation cochléaire. Cette évolution progressive diffère de la surdité congénitale stable causée par des variants du gène GJB2 et nécessite une planification de prise en charge longitudinale différente.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au syndrome de Pendred ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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