Risque de maladie de Parkinson — des variants des gènes LRRK2, GBA et d'autres gènes influencent la prédisposition à la maladie et la réponse au traitement. Le dépistage génétique ouvre la voie à des traitements ciblés et à des essais cliniques.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier des variants monogéniques de la maladie de Parkinson ainsi que des facteurs de risque polygéniques, vous donnant ainsi accès à des essais cliniques de médecine de précision et à des traitements ciblés qui n'existaient pas il y a encore une génération.
Risque de maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième affection neurodégénérative la plus courante ; elle touche 1 à 2 % de la population âgée de plus de 65 ans et environ 4 % de celle âgée de plus de 85 ans. Elle se caractérise par des symptômes moteurs progressifs (tremblements, rigidité, bradykinésie), des troubles cognitifs et des manifestations psychiatriques. Environ 5 à 10 % des cas de MP ont une origine clairement monogénique — ils sont dus à des variants pathogènes dans des gènes uniques présentant une pénétrance élevée. Les variants à gain de fonction du gène LRRK2, le plus souvent le variant G2019S, sont à l'origine de la forme monogénique la plus courante, avec une pénétrance liée à l'âge (~30 % à 80 ans). Les variants du gène SNCA (mutations ponctuelles et duplications du gène) sont responsables d'une forme rare, agressive et à début précoce de la maladie. Les variants du gène GBA constituent le facteur de risque génétique le plus courant dans l'ensemble, présents chez 5 à 20 % des patients atteints de la maladie de Parkinson selon l'origine ethnique (19,6 % dans les populations juives ashkénazes contre environ 5 % dans la population générale).
Environ 25 % du risque global de maladie de Parkinson est attribué à des variations génétiques, bien que la plupart des cas soient sporadiques et impliquent des contributions polygéniques complexes. Le paysage génétique est hétérogène, avec plus de 90 loci identifiés par des études d'association pangénomique (GWAS) contribuant à la susceptibilité à la maladie. Les trois gènes principaux — LRRK2, SNCA et GBA — convergent vers l'axe α-synucléine-lysosomale. LRRK2 régule l'autophagie et la signalisation immunitaire ; SNCA code pour l'α-synucléine (le composant principal des corps de Lewy) ; la perte de fonction de GBA altère la dégradation lysosomale de l'α-synucléine.
La connaissance de votre profil génétique lié à la maladie de Parkinson a transformé les implications cliniques : la mise en évidence de mutations monogéniques, telles que les variants du gène LRRK2, vous rend éligible à des essais cliniques sur des inhibiteurs de la kinase LRRK2 à action modificatrice de la maladie (DNL201, BIIB122) — qui comptent parmi les avancées les plus prometteuses de la médecine de précision dans le domaine de la neurodégénérescence. La mise en évidence de variants du gène GBA permet quant à elle de participer à des essais cliniques sur la thérapie par réduction du substrat. Pour tous les résultats génétiques, le dépistage en cascade des membres de la famille, la participation à des études longitudinales sur les biomarqueurs et le dépistage présymptomatique deviennent possibles. La génétique de la maladie de Parkinson passe rapidement d'un intérêt académique à une applicabilité clinique offrant de réelles options thérapeutiques.
Les panels de dépistage standard de la maladie de Parkinson ne testent qu'un nombre limité de gènes. Plus de 25 % du risque génétique de la maladie de Parkinson provient de loci que ces panels ne détectent pas.
Les tests portant uniquement sur le gène LRRK2 ne permettent pas de détecter les variants du gène GBA ni le risque polygénique
Les tests axés sur le gène LRRK2, couramment proposés pour la maladie de Parkinson, ne permettent pas de détecter les variants du gène GBA, les variations du dosage du gène SNCA, les gènes récessifs associés à la maladie de Parkinson (PARK2, PINK1, DJ-1) ni l'ensemble du profil de risque polygénique. Le dépistage du gène GBA est compliqué par la présence d'un pseudogène hautement homologue (GBAP1) susceptible d'entraîner des erreurs d'alignement lors du séquençage et de fausser les résultats. La duplication et la triplication du gène SNCA nécessitent une analyse distincte du nombre de copies, qui n'est pas toujours incluse dans les panels. Les panels ne permettent pas de détecter les quelque 90 loci identifiés par les études GWAS qui, collectivement, contribuent au risque polygénique de la maladie de Parkinson. Le séquençage du génome entier, avec une profondeur et une résolution bioinformatique adéquates, permet de détecter tous les gènes monogéniques de la maladie de Parkinson, le gène GBA en distinguant le pseudogène, le dosage du gène SNCA et les loci de risque à l'échelle du génome, pour une évaluation complète du risque.
Les découvertes génétiques ouvrent désormais la voie à des essais cliniques visant à modifier l'évolution de la maladie et à des traitements de précision
Une variante de gain de fonction du gène LRRK2 vous rend éligible aux essais cliniques sur les inhibiteurs de kinase ciblant LRRK2 (DNL201, BIIB122/denali) — des approches potentiellement modificatrices de la maladie qui constituent un véritable changement de paradigme dans le traitement de la neurodégénérescence. Les résultats indiquant une perte de fonction du gène GBA permettent de participer à des essais sur la thérapie de réduction des substrats et à des études sur le venglustat, avec une prise en charge agressive de toute manifestation de la maladie de Gaucher et une prise de conscience de l'accélération du déclin moteur et cognitif. Les variants du gène SNCA permettent de participer à des essais sur des oligonucléotides antisens spécifiques au gène actuellement en cours de développement. Pour tous les résultats génétiques, l'inscription à des études longitudinales sur les biomarqueurs (PPMI) permet un suivi de la progression présymptomatique et la préparation aux essais cliniques.
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Les tests génétiques traditionnels ne portent que sur des ensembles restreints de gènes, laissant de côté la majeure partie de votre génome. Nous séquençons l'intégralité de votre génome : chaque gène et chaque région entre les gènes.
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Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
Une lecture attentive permet d'avoir une vision d'ensemble.
Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans le risque de maladie de Parkinson ou dans d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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Nous vous contacterons dans les deux jours ouvrables. Pour nous contacter directement : hello@dantelabs.com
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