Cancer du sein héréditaire lié au gène PALB2 — un gène associé au cancer du sein à forte pénétrance qui n'a été reclassé que récemment, ce qui signifie que des milliers de patientes ont reçu des résultats négatifs pour le gène BRCA avant que le gène PALB2 ne soit ajouté aux panels standard.
Le séquençage du génome entier analyse simultanément les gènes PALB2, BRCA1, BRCA2 et tous les gènes associés au cancer héréditaire recommandés par l'ACMG — y compris chez les patients dont le test BRCA s'était révélé négatif des années avant que le gène PALB2 ne soit reconnu comme un gène à forte pénétrance.
Risque de cancer du sein héréditaire lié au gène PALB2
Le gène PALB2 (partenaire et localisateur de BRCA2) code pour une protéine qui agit comme un pont moléculaire reliant BRCA1 à BRCA2 dans la réponse aux dommages de l'ADN et la voie de la recombinaison homologue. Les variants pathogènes bialléliques du gène PALB2 sont à l'origine de l'anémie de Fanconi du groupe de complémentation N — un syndrome grave caractérisé par une insuffisance médullaire et une prédisposition au cancer. Les variants pathogènes monoalléliques (hétérozygotes) du gène PALB2 entraînent une augmentation considérable du risque de cancer du sein. Une étude collaborative marquante publiée dans le New England Journal of Medicine (2014) et confirmée par des méta-analyses ultérieures a établi un risque cumulé moyen de cancer du sein sur toute la durée de vie d'environ 35 % pour l'ensemble des porteurs de variants pathogènes du gène PALB2, ce risque s'élevant à 58 % chez les porteurs ayant des antécédents familiaux de cancer du sein — ce qui équivaut en fait au gène BRCA2 en termes de pénétrance.
Le gène PALB2 a été officiellement reclassé en 2014 comme gène de cancer du sein à forte pénétrance. Cette reclassification a des implications cliniques directes pour toutes les patientes BRCA-négatives qui ont été testées selon l'ancien paradigme, lorsque le gène PALB2 était classé comme gène à pénétrance modérée : les patientes ayant subi un dépistage du cancer du sein héréditaire avant 2015 peuvent avoir reçu un résultat entièrement négatif datant d'avant la reconnaissance de la forte pénétrance du gène PALB2. Les variants pathogènes du gène PALB2 augmentent également le risque de cancer de l'ovaire (risque estimé sur toute la durée de vie d'environ 5 à 8 %, inférieur à celui des gènes BRCA1/2) et le risque de cancer du pancréas. Les hommes porteurs du gène PALB2 présentent un risque accru de cancer du sein.
La prise en charge clinique des porteuses de variants pathogènes du gène PALB2 est en pleine évolution. Les recommandations actuelles du NCCN (2024) préconisent une IRM mammaire annuelle avec produit de contraste à partir de 30 ans pour les porteuses du gène PALB2, en envisageant une mastectomie préventive en fonction des antécédents familiaux et du risque estimé sur toute la durée de vie. Les porteuses présentant des antécédents familiaux importants de cancer du sein et un risque à vie proche des niveaux observés pour le gène BRCA2 peuvent se voir proposer une chirurgie de réduction du risque dans le cadre d'une prise de décision partagée. Les porteuses du gène PALB2 atteintes d'un cancer du sein pourraient tirer un bénéfice d'un traitement par inhibiteur de PARP — hypothèse thérapeutique qui sous-tend plusieurs essais cliniques en cours, compte tenu du rôle du gène PALB2 dans la voie de recombinaison homologue BRCA1/2.
Les patients dont le test BRCA s'est révélé négatif avant 2015 n'ont peut-être jamais subi de test de dépistage du gène PALB2. Les panels standard axés sur les gènes BRCA, auxquels le gène PALB2 a été ajouté par la suite, recourent souvent à des méthodes de séquençage limitées qui ne permettent pas de détecter les variants structurels.
Un résultat négatif au test BRCA n'est pas synonyme d'un résultat négatif au test de dépistage du cancer du sein héréditaire
Le marché des tests de dépistage du cancer héréditaire s'est construit autour des gènes BRCA1 et BRCA2. Pendant de nombreuses années, le « test BRCA » a constitué de facto le test de dépistage du cancer du sein héréditaire. La reclassification du gène PALB2 en gène à forte pénétrance en 2014 a créé une lacune : les patients ayant reçu des résultats portant uniquement sur les gènes BRCA avant cette date présentent une évaluation du cancer héréditaire officiellement incomplète. De plus, certains panels multigéniques ont ajouté le gène PALB2 a posteriori, avec une couverture de séquençage limitée qui ne permet pas de détecter les délétions importantes ou les variants introniques profonds. Le séquençage du génome entier permet un séquençage complet du gène PALB2 dans le cadre d'une évaluation complète du cancer héréditaire — incluant simultanément tous les gènes BRCA1/2, PALB2, CHEK2, ATM et les gènes de cancer recommandés par l'ACMG.
Le statut PALB2 permet de déterminer l'éligibilité à un inhibiteur de PARP — une décision clinique pouvant être directement mise en œuvre
L'olaparib et le talazoparib — des inhibiteurs de PARP approuvés pour le cancer du sein présentant des mutations des gènes BRCA1/2 — exploitent le déficit en recombinaison homologue causé par la perte de fonction des gènes BRCA1/2. La protéine PALB2 intervient dans la même voie de recombinaison homologue, et les données émergentes issues d'essais cliniques suggèrent que les porteuses de PALB2 atteintes d'un cancer du sein pourraient répondre à un traitement par inhibiteurs de PARP. Des essais en cours, notamment les cohortes d'extension de l'étude OlympiAD et l'essai PATINA, évaluent les inhibiteurs de PARP spécifiquement chez les patientes PALB2-positives. Connaître le statut PALB2 au moment du diagnostic du cancer du sein peut déterminer l'éligibilité à un essai clinique et éclairer le choix du traitement — une décision qui nécessite les résultats complets d'un panel de gènes de cancer héréditaire, et non un simple test BRCA historique.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'il s'agisse du risque de cancer du sein héréditaire lié au gène PALB2 ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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