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Rapport sur les affections · Neurologie

Dystrophie myotonique

Le séquençage du génome complet caractérise les expansions de répétitions CTG et CCTG dans les gènes DMPK et CNBP, distinguant les dystrophies myotoniques de type 1 et 2, évaluant la taille de l'expansion et détectant les allèles de prémutation à risque d'expansion pour les générations futures.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire évolutive touchant les muscles. Elle se caractérise par une fonte musculaire et une hypotonie, des cataractes, des troubles de la conduction cardiaque et des endocrinopathies.

La dystrophie myotonique (DM) est la dystrophie musculaire de l'adulte la plus fréquente, touchant environ 1 personne sur 8 000 dans le monde. Il s'agit d'une maladie multisystémique caractérisée par une faiblesse musculaire progressive et une myotonie (retard de relâchement musculaire), associée à une atteinte du cœur (troubles de la conduction, cardiomyopathie), du cristallin (cataracte sous-capsulaire postérieure), du cerveau (troubles cognitifs, somnolence diurne), du système endocrinien (insulinorésistance, hypogonadisme) et des muscles lisses (dysmotilité gastro-intestinale). Il existe deux formes génétiques distinctes : la DM de type 1 (DM1) et la DM de type 2 (DM2), causées par des expansions de répétitions différentes, et présentant des phénotypes en partie communs mais cliniquement distinguables.

La DM de type 1 est causée par l'expansion d'une répétition trinucléotidique CTG dans la région 3' non traduite du gène DMPK (dystrophia myotonica protein kinase), situé sur le chromosome 19q13.32. Les allèles normaux comportent 5 à 37 répétitions CTG ; les allèles de prémutation en comportent 38 à 49 ; les expansions complètes responsables de la DM1 vont de 50 à plusieurs milliers de répétitions. La DM1 présente un phénomène d'anticipation : les expansions de répétitions augmentent généralement à chaque génération, entraînant une apparition plus précoce et une maladie plus sévère chez les descendants. La forme congénitale de la DM1, presque toujours transmise par la mère, provoque une hypotonie néonatale sévère, une insuffisance respiratoire et une déficience intellectuelle. La DM de type 2 est causée par l'expansion d'une répétition tétranucléotidique CCTG dans l'intron 1 du gène CNBP, situé sur le chromosome 3q21.3 ; les allèles normaux comportent moins de 26 répétitions, et les personnes atteintes en présentent 75 à plus de 11 000.

L'atteinte cardiaque dans la DM1 est un facteur majeur de mortalité : un bloc auriculoventriculaire progressif et des arythmies ventriculaires entraînent une mort subite d'origine cardiaque chez 20 à 30 % des patients atteints de DM1. Une surveillance cardiaque régulière (ECG, Holter, échocardiogramme) et l'implantation d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur (DAI) sont des éléments essentiels de la prise en charge. Une insuffisance respiratoire se développe chez presque tous les patients atteints de DM1 et constitue la principale cause de décès. La ventilation non invasive (BiPAP/CPAP) prolonge la survie. L'estimation de la taille de l'expansion CTG à partir du diagnostic génétique initial guide le pronostic : les expansions plus courtes (50 à 150 répétitions) sont associées à une maladie plus légère, d'apparition à l'âge adulte ; les expansions de plus de 1 000 répétitions sont associées à une forme plus sévère ou à une présentation congénitale.

La DM1 et la DM2 nécessitent des tests génétiques différents : expansion de répétitions CTG dans DMPK (DM1) ou expansion CCTG dans CNBP (DM2). Le séquençage du génome entier détecte et mesure simultanément les deux types de répétitions.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Une maladie héréditaire évolutive touchant les muscles. Elle se caractérise par une fonte musculaire et une hypotonie, des cataractes, des troubles de la conduction cardiaque et des endocrinopathies.

Ce que change un diagnostic

Mexiletine pour la myotonie ; stimulateur cardiaque/défibrillateur automatique implantable (DAI) pour les troubles de la conduction ; ventilation non invasive pour l'insuffisance respiratoire ; suivi cardiaque et pulmonaire annuel ; éviction de certains agents anesthésiques

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

inherited myotonic dystrophy; myotonia atrophica; myotonia dystrophica

Inclut 9 sous-types associés ↓
  • adult-onset Steinert myotonic dystrophy
  • childhood-onset Steinert myotonic dystrophy
  • congenital myotonic dystrophy
  • congenital-onset Steinert myotonic dystrophy
  • juvenile-onset Steinert myotonic dystrophy
  • late-onset Steinert myotonic dystrophy
  • myotonic cataract
  • myotonic dystrophy type 1
  • myotonic dystrophy type 2
MONDO:0016107Orphanet 206647MedGen 10239

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les tests classiques d'expansion de répétitions utilisent le Southern blot ou la TP-PCR et fournissent des estimations approximatives de la taille. Le séquençage du génome entier permet de caractériser avec précision les expansions de la DM1 et de la DM2, et identifie les porteurs de prémutation exposés au risque de transmettre une expansion plus grande.

Distinguer la DM1 de la DM2 nécessite de tester des gènes différents, et le phénotype seul ne permet pas toujours de les différencier.

La DM1 et la DM2 présentent des caractéristiques cliniques communes : myotonie, faiblesse à prédominance proximale (dans la DM2), cataracte et atteinte multisystémique. Plusieurs différences essentielles les distinguent toutefois : la DM1 provoque une forme congénitale (ce n'est pas le cas de la DM2) ; la maladie de conduction cardiaque est plus sévère et plus pénétrante dans la DM1 ; et la DM2 tend à provoquer une faiblesse plus légère et de distribution plus proximale. Les deux affections nécessitent des tests génétiques différents, ciblant des loci chromosomiques distincts. Un « test de dystrophie myotonique » commandé seul n'évalue généralement que DMPK (DM1). Le séquençage du génome entier évalue simultanément DMPK et CNBP, garantissant ainsi un diagnostic moléculaire correct, quel que soit le sous-type présent.

La taille de l'expansion de répétitions oriente l'intensité de la surveillance cardiaque et le pronostic

La longueur de la répétition CTG dans la DM1 est un indicateur imparfait mais utile de l'évolution de la maladie. Les patients porteurs de grandes expansions ont tendance à présenter une apparition plus précoce, une atteinte multisystémique plus sévère et un risque plus élevé de troubles de la conduction cardiaque nécessitant une intervention. Cette relation guide l'intensité de la surveillance : les patients atteints de DM1 porteurs de grandes expansions bénéficient d'un suivi cardiaque plus fréquent et sont plus rapidement éligibles à la pose d'un stimulateur cardiaque. La taille de la répétition permet également de quantifier le risque d'anticipation dans le cadre de la planification familiale : un parent porteur d'une expansion de 200 répétitions peut transmettre une expansion de 400 répétitions, et un parent porteur d'une expansion de 500 répétitions présente un risque important de transmettre à son enfant une expansion de l'ordre de la forme congénitale. Les estimations issues du séquençage du génome entier servent de base à ce conseil génétique.

Limites

  • La dystrophie myotonique ne peut pas être identifiée par le séquençage à lectures courtes, qui correspond à notre offre standard de séquençage du génome complet. Ce rapport est mis à votre disposition pour toute corrélation clinique jugée pertinente. En savoir plus

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