La polypose associée au gène MUTYH — un syndrome de cancer colorectal héréditaire autosomique récessif qui s'apparente à une forme atténuée de la polypose familiale (FAP), mais qui nécessite que les deux parents soient porteurs du gène ; cela signifie que des familles sans « antécédents familiaux » de cancer peuvent tout de même avoir des enfants atteints.
Le séquençage du génome entier permet de séquencer l'intégralité du gène MUTYH, identifiant ainsi les deux allèles simultanément — ce qui constitue le seul moyen de déterminer le génotype biallélique caractéristique de la MAP et de la distinguer de la FAP atténuée APC-négative.
Polypose associée au gène MUTYH
La polypose associée au gène MUTYH (MAP) est un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer colorectal à transmission autosomique récessive, causé par des variants pathogènes bialléliques du gène MUTYH situé sur le chromosome 1p34.1, qui code pour la glycosylase MutY — une enzyme de réparation par excision de bases qui corrige les dommages oxydatifs de l'ADN. Contrairement à la polypose familiale (FAP) et au syndrome de Lynch, la MAP suit un mode de transmission récessif : les deux copies du gène MUTYH doivent être inactivées pour que le syndrome s'exprime pleinement. Le MAP se caractérise par une polypose adénomateuse (généralement 10 à 100 polypes, parfois plus), un risque de cancer colorectal avoisinant les 50 à 80 % à l'âge de 70 ans en l'absence de surveillance, et un risque plus faible mais élevé d'adénomes et de cancer duodénaux, similaire à celui observé dans la FAP atténuée.
Deux variants missense courants du gène MUTYH — c.536A>G (p.Tyr179Cys, anciennement Y165C) et c.1187G>A (p.Gly396Asp, anciennement G382D) — représentent environ 80 % des allèles MAP chez les personnes d'ascendance nord-européenne. Ces deux variants sont si répandus dans les populations européennes que l'hétérozygotie MUTYH (statut de porteur d'un seul allèle) est observée chez environ 1 à 2 % de la population — un fait qui a des implications pratiques pour le conseil en matière de risque de cancer. Les porteurs bialléliques (patients atteints de MAP) sont le plus souvent des hétérozygotes composés de ces deux variants courants. Cependant, dans les populations non européennes, un spectre plus large et moins bien caractérisé de variants du gène MUTYH contribue à la MAP, et les panels fixes à deux variants présentent une sensibilité considérablement réduite.
Le mode de transmission autosomique récessif de la MAP a des implications cliniques cruciales qui diffèrent de celles des syndromes de cancer héréditaire à transmission dominante. Un parent atteint de MAP est obligatoirement hétérozygote pour le gène MUTYH ; s’il s’unit à un autre porteur (prévalence d’environ 1 à 2 %), il a 25 % de chances d’avoir un enfant atteint. De nombreux patients atteints de MAP n'ont pas d'antécédents familiaux de cancer colorectal, car leurs parents sont des porteurs hétérozygotes non atteints. Cela signifie que la MAP doit être envisagée chez tout patient présentant 10 à 100 adénomes colorectaux, même en l'absence d'antécédents familiaux. Pour distinguer la MAP de la FAP atténuée APC-négative, il faut détecter les deux allèles du gène MUTYH — une tâche qui nécessite un séquençage complet du gène MUTYH.
Les panels MUTYH à deux variants ne détectent pas 20 % des allèles pathogènes chez les Européens et offrent une couverture insuffisante dans les populations non européennes. L'identification du statut biallélique nécessite un séquençage complet du gène : la détection d'un seul allèle n'est jamais suffisante pour diagnostiquer la MAP.
La présence d'un seul variant du gène MUTYH dans les résultats d'un panel ne vous apprend pratiquement rien sur le risque de MAP
Les panels de dépistage standard de la polypose recherchent les deux variants courants du gène MUTYH : p.Tyr179Cys et p.Gly396Asp. Un rapport identifiant l'un de ces variants indique la présence d'un porteur hétérozygote — c'est-à-dire une personne ne présentant pas de risque accru de cancer colorectal lié uniquement à la MAP, à moins qu'un deuxième allèle MUTYH ne soit également présent. La prise en charge clinique dépend entièrement de la connaissance des deux allèles. Si un patient est hétérozygote composé pour un variant courant du gène MUTYH et un variant rare non testé dans un panel limité, il est atteint de MAP et nécessite une surveillance intensive ou une colectomie prophylactique. Le séquençage du génome entier identifie simultanément tous les variants du gène MUTYH sur l'ensemble du gène, permettant ainsi un génotypage biallélique définitif en un seul test.
Les patients non européens atteints du syndrome MAP sont porteurs de variants rares du gène MUTYH que les panels à deux variants ne détectent systématiquement pas
Les variants p.Tyr179Cys et p.Gly396Asp sont courants chez les Européens du Nord, mais leur fréquence est nettement plus faible dans d’autres populations. La MAP chez les patients d’origine sud-asiatique, est-asiatique, moyen-orientale et africaine est causée par un large éventail de variants rares du gène MUTYH, dont beaucoup sont spécifiques à certaines populations. Un patient d'ascendance sud-asiatique présentant une polypose atténuée et dont le test sur un panel MUTYH à deux variants est négatif peut être atteint d'une MAP causée par un allèle MUTYH rare non représenté dans le panel. Seul le séquençage complet du gène MUTYH — tel que fourni par le séquençage du génome entier — présente une sensibilité équivalente pour toutes les origines ethniques.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans la polypose associée au gène MUTYH ou dans d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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