Maladies mitochondriales — touchant 1 personne sur 5 000, causées par des variants du génome mitochondrial ou du génome nucléaire ; le séquençage du génome entier est le seul test permettant d'analyser simultanément ces deux génomes.
Le séquençage du génome complet permet de séquencer l'intégralité du génome mitochondrial (37 gènes) ainsi que l'ensemble des quelque 300 gènes nucléaires codant pour des protéines mitochondriales, ce qui résout le problème diagnostique lié à ces deux génomes qui fait des maladies mitochondriales l'un des diagnostics moléculaires les plus complexes en médecine.
Maladie mitochondriale
Les maladies mitochondriales constituent un ensemble hétérogène de troubles causés par une altération de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) — la voie métabolique mitochondriale responsable de la production d'énergie qui génère environ 90 % de l'ATP cellulaire. Ces troubles présentent une spécificité génétique, car la fonction mitochondriale dépend de deux génomes : le génome mitochondrial (ADNmt, 37 gènes codant pour 13 sous-unités de l'OXPHOS, 22 ARNt et 2 ARNr) et le génome nucléaire (codant pour environ 1 500 protéines ciblant les mitochondries, notamment des facteurs d'assemblage de l'OXPHOS, des enzymes de maintenance de l'ADNmt et des enzymes métaboliques). La prévalence combinée est d'environ 1 sur 5 000, ce qui fait des maladies mitochondriales l'une des affections métaboliques héréditaires les plus courantes.
Le tableau clinique reflète les besoins énergétiques des tissus : les organes à haut débit métabolique sont touchés en priorité. Les manifestations courantes comprennent une ophtalmoplégie externe progressive (CPEO), une ptose, une myopathie, une cardiomyopathie, une surdité neurosensorielle, un diabète sucré, des crises épileptiques, des épisodes de type accident vasculaire cérébral, une ataxie, une neuropathie périphérique, une dégénérescence rétinienne et une acidose lactique. Parmi les syndromes mitochondriaux bien définis, on trouve le syndrome MELAS (encéphalopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes de type accident vasculaire cérébral — typiquement m.3243A>G dans MT-TL1), le syndrome MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées — m.8344A>G dans MT-TK), le syndrome de Kearns-Sayre (CPEO, rétinopathie pigmentaire, troubles de la conduction cardiaque — délétions importantes de l'ADNmt) et le syndrome de Leigh (neurodégénérescence progressive du tronc cérébral et des ganglions de la base — causes génétiques multiples).
La complexité génétique des maladies mitochondriales pose des défis diagnostiques particuliers. Les variants de l'ADNmt se transmettent par voie maternelle et présentent une hétéroplasmie variable (la proportion d'ADNmt mutant par rapport à l'ADNmt de type sauvage dans chaque tissu, qui détermine la gravité clinique). Les variants des gènes nucléaires suivent un mode de transmission mendélien standard. Un même syndrome clinique peut être causé soit par des variants de l'ADNmt, soit par des variants nucléaires (par exemple, le syndrome de Leigh a plus de 90 causes génétiques). Le dépistage séquentiel de l'ADNmt seul, puis des panels nucléaires, retarde le diagnostic de plusieurs mois, voire plusieurs années. Le séquençage du génome entier (WGS) évalue les deux génomes simultanément — c'est le seul test cliniquement disponible qui le permette.
L'hétéroplasmie de l'ADNmt — c'est-à-dire la proportion de génomes mitochondriaux mutants par rapport à ceux de type sauvage — détermine la gravité clinique. Le séquençage du génome complet (WGS) permet de quantifier les niveaux d'hétéroplasmie, fournissant ainsi des informations pronostiques que les tests ciblés sur l'ADNmt peuvent ne pas détecter lorsque les niveaux d'hétéroplasmie sont faibles.
Les maladies mitochondriales sont causées par des variants présents dans deux génomes distincts. Le fait de tester un génome à la fois retarde le diagnostic de plusieurs mois. Le séquençage du génome complet (WGS) analyse simultanément l'ADN mitochondrial et l'ADN nucléaire — c'est le seul test qui le permette.
Évaluation de deux génomes en un seul test — Le séquençage du génome complet (WGS) analyse simultanément l'ADNmt et l'ensemble des plus de 300 gènes mitochondriaux nucléaires
Le bilan classique des maladies mitochondriales repose sur une série de tests successifs : d'abord le séquençage de l'ADNmt, puis (en cas de résultat négatif) des panels de gènes nucléaires, et enfin (si le résultat reste négatif) le séquençage de l'exome complet de l'ADN nucléaire. Chaque étape prend des semaines, voire des mois, et de nombreux patients endurent des années d'errance diagnostique. Le séquençage du génome mitochondrial (WGS) évalue l'ensemble du génome mitochondrial (y compris la quantification de l'hétéroplasmie) et tous les gènes mitochondriaux codés par le génome nucléaire en un seul test à partir d'un seul prélèvement sanguin. Cette évaluation parallèle identifie simultanément les variants de l'ADNmt et ceux du génome nucléaire, éliminant ainsi les délais liés aux tests séquentiels.
Les délétions importantes de l'ADNmt sont à l'origine du syndrome de Kearns-Sayre et du CPEO — celles-ci ne sont pas détectées par les panels de mutations ponctuelles de l'ADNmt
Des délétions uniques à grande échelle de l'ADNmt (généralement la « délétion courante » de 4 977 pb ou d'autres délétions spécifiques allant de 1 à 10 kb) sont à l'origine du syndrome de Kearns-Sayre, de l'ophtalmoplégie externe chronique progressive et du syndrome de Pearson. Les panels standard de mutations ponctuelles de l'ADNmt (qui testent des positions nucléotidiques spécifiques) ne détectent pas ces délétions ; celles-ci nécessitent un test Southern blot, une PCR à longue portée ou un séquençage complet du génome mitochondrial. Le séquençage du génome mitochondrial (WGS) couvre l'ensemble du génome mitochondrial, détectant à la fois les variants ponctuels et les réarrangements structurels, y compris les délétions, les duplications et les réarrangements.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans les maladies mitochondriales ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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