L'intolérance au lactose — une caractéristique présente chez 65 % de la population mondiale qui, sous sa forme courante, constitue une adaptation génétique, mais qui, sous sa forme congénitale rare (CLD), représente une urgence néonatale nécessitant un changement immédiat de lait maternisé.
Le séquençage du génome complet permet de distinguer la non-persistance génétique de la lactase (fréquente, bénigne) du déficit congénital en lactase (rare, urgence néonatale) et du déficit en sucrase-isomaltase, offrant ainsi une précision clinique que la seule observation des symptômes ne peut fournir.
Intolérance au lactose — D'origine génétique
L'intolérance au lactose, dans sa forme la plus courante — le déficit primaire en lactase chez l'adulte —, est due à la diminution progressive de l'expression de la lactase-phlorizine hydrolase (LPH) au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle, qui survient chez la plupart des mammifères après le sevrage. Chez la plupart des humains, l'expression du gène LCT diminue après la petite enfance — un état appelé non-persistance de la lactase (LNP). L'adaptation ancestrale minoritaire, la persistance de la lactase (LP), a évolué indépendamment à plusieurs reprises au sein de populations ayant une tradition d'élevage laitier — les Européens du Nord (fréquence de l'allèle LP ~90 %), certains groupes de pasteurs d'Afrique de l'Est (~50-80 %), et certaines populations du Moyen-Orient et d'Asie du Sud. La base génétique de la LP implique des variants nucléotidiques simples régulateurs en amont du gène LCT dans l'intron MCM6, parmi lesquels c.-13910C>T (rs4988235) est le principal variant européen de la LP.
La non-persistance primaire de la lactase touche environ 65 % de la population adulte mondiale et provoque des symptômes de malabsorption du lactose — ballonnements, crampes abdominales, flatulences et diarrhée — après une consommation de lactose dépassant un seuil variable. Cette condition n'est pas une maladie, mais plutôt la norme ancestrale chez les mammifères, et sa gravité ainsi que le seuil à partir duquel les symptômes apparaissent varient considérablement. Il est important sur le plan clinique de distinguer la LNP primaire de l'affection rare mais cliniquement distincte qu'est le déficit congénital en lactase (CLD), causé par des variants pathogènes du gène structural LCT lui-même : le CLD se manifeste pendant la période néonatale par une diarrhée aqueuse abondante immédiatement après la première prise alimentaire contenant du lactose, provoquant une déshydratation sévère. Le CLD est le plus fréquent en Finlande (variants LGLS) et nécessite un passage immédiat à une préparation sans lactose.
Le déficit en sucrase-isomaltase — causé par des variants pathogènes des gènes MGAM (maltase-glucoamylase) ou SI (sucrase-isomaltase) — entraîne des symptômes impossibles à distinguer de ceux de l'intolérance au lactose, mais nécessite une restriction alimentaire en saccharose plutôt qu'en lactose, et peut être traité par la sacrosidase (Sucraid). Le déficit en tréhalase (variants du gène TREH) provoque de la même manière une intolérance aux glucides qui ressemble superficiellement à l'intolérance au lactose. Il est important de distinguer ces affections, dont les mécanismes sont différents, chez les patients présentant des symptômes d'« intolérance au lactose » réfractaires qui persistent malgré l'exclusion des produits laitiers. Le séquençage du génome entier permet d'évaluer simultanément les gènes LCT, MCM6, SI, MGAM et TREH.
Le déficit congénital en lactase (DCL), causé par des variants du gène LCT, est une urgence néonatale rare qui se manifeste dans les jours suivant la première prise de lait par une diarrhée aqueuse abondante, une déshydratation et un retard de croissance. Il se distingue de la non-persistance de la lactase couramment observée chez l'adulte et nécessite une prise en charge alimentaire immédiate.
Les tests respiratoires permettent de diagnostiquer l'intolérance au lactose. Ils ne permettent toutefois pas de distinguer la LNP génétique courante d'un déficit congénital en LCT ou d'un déficit en sucrase-isomaltase — des affections qui nécessitent des traitements alimentaires différents. C'est le génotypage moléculaire qui permet d'établir cette distinction.
Les patients dont les symptômes persistent après avoir éliminé les produits laitiers de leur alimentation pourraient souffrir d'un déficit en sucrase-isomaltase — et non d'une intolérance au lactose
On estime que le déficit en sucrase-isomaltase (SI) touche 0,2 % des Européens du Nord et jusqu’à 5 % des Inuits du Groenland, provoquant une intolérance aux disaccharides dont les symptômes sont presque identiques à ceux de l’intolérance au lactose. Les patients atteints d’un déficit en SI qui éliminent les produits laitiers de leur alimentation continuent souvent de présenter des symptômes, car c’est le saccharose présent dans le pain, les fruits et les aliments sucrés qui en est le véritable facteur déclencheur. Le déficit en SI peut être traité par une supplémentation en enzyme sacrosidase (Sucraid, approuvé par la FDA). Une analyse pangénomique évaluant simultanément les gènes LCT, MCM6, SI, MGAM et TREH permet d'identifier la cause génétique spécifique de l'intolérance aux glucides — distinguant ainsi les affections nécessitant des restrictions alimentaires et des approches thérapeutiques différentes de ce qui est présenté comme une « intolérance au lactose réfractaire ».
La variante régulatrice MCM6 détermine la tolérance aux produits laitiers tout au long de la vie — un trait permanent qu'il est utile de connaître avec certitude
La variante MCM6 c.-13910C>T — principal allèle européen de la persistance de la lactase — est un trait mendélien simple. Les individus homozygotes CC (non-persistance) présentent une faible expression de la lactase à l'âge adulte et sont généralement intolérants au lactose à l'âge adulte. Les individus homozygotes TT ou hétérozygotes CT (persistance) conservent l'expression de la lactase. Connaître ce génotype de manière définitive — plutôt que de le déduire d'un test respiratoire à l'hydrogène qui peut être faussé par un transit intestinal rapide, une prolifération bactérienne dans l'intestin grêle et d'autres variables — fournit un résultat permanent et sans ambiguïté qui détermine l'approche alimentaire sans qu'il soit nécessaire de répéter le test. Pour les personnes d'ascendance non européenne, des variants régulateurs supplémentaires de la persistance de la lactase (1390G, 14011G) pertinents pour les populations d'Afrique de l'Est et du Moyen-Orient sont également évalués par séquençage du génome entier.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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