Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin — La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse impliquent plus de 200 loci de susceptibilité génétique. La connaissance de votre profil de risque génétique permet d'orienter le choix du traitement et de prédire l'évolution de la maladie.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notamment la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse, se caractérisent par une inflammation intestinale chronique entraînant des douleurs abdominales, de la diarrhée, la présence de sang dans les selles, une perte de poids et des complications potentielles telles que des sténoses, des fistules et le cancer colorectal. La prévalence de la maladie de Crohn est d'environ 1 cas pour 1 000 habitants dans les pays développés, avec une incidence plus élevée chez les patients plus jeunes (pic d'apparition entre 15 et 35 ans). La contribution génétique est importante : l'héritabilité est estimée entre 50 et 80 %, et la recherche a identifié plus de 200 loci GWAS associés aux MICI. Le premier gène de susceptibilité à la maladie de Crohn identifié fut le NOD2/CARD15 en 2001, une découverte majeure qui a ouvert la voie à la compréhension du dysfonctionnement immunitaire inné dans la MC. Le gène NOD2 code pour un récepteur intracellulaire de reconnaissance de motifs qui détecte le muramyl dipeptide (MDP) bactérien, déclenchant la signalisation NF-κB et une réponse inflammatoire. Trois variants courants de NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) représentent environ 15 à 20 % du risque attribuable à la population chez les patients de souche européenne atteints de la MC.

Les variants homozygotes ou hétérozygotes composés du gène NOD2 multiplient par environ 20 à 40 le risque de développer la maladie de Crohn par rapport aux non-porteurs. Les variants de NOD2 entraînant une perte de fonction altèrent la détection des MDP et réduisent les réponses inflammatoires aux bactéries, augmentant ainsi paradoxalement le risque de maladie en raison d'un défaut de confinement bactérien adéquat et d'une expansion dysbiotique de la flore pathogène. Ce mécanisme contre-intuitif — pourquoi une réponse immunitaire réduite provoquerait-elle une inflammation ? — est désormais compris dans le contexte de la dysbiose et du dysfonctionnement de la barrière. Le gène IL23R code pour le récepteur de l'interleukine-23, impliqué dans la différenciation de la lignée Th17 ; la variante protectrice rs11209026 (R381Q) réduit en fait la polarisation Th17, ce qui suggère que l'hyperactivation de l'axe IL-23/Th17 est à l'origine des MICI. Cette découverte a conduit directement au développement de traitements : les inhibiteurs de la voie de l'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) sont désormais approuvés pour la MC et la CU, et produisent des réponses cliniques spectaculaires chez certains sous-groupes de patients.

Le génotypage du gène NOD2 fournit des informations pronostiques sur l'évolution de la maladie : les porteurs homozygotes du gène NOD2 développent généralement une maladie à apparition plus précoce, une atteinte colique plus étendue et des taux plus élevés de complications, notamment des sténoses et des fistules. Les porteurs de variants protecteurs du gène IL23R présentent une meilleure réponse aux inhibiteurs de l'IL-23, ce qui suggère que les prédictions pharmacogénomiques futures pourraient orienter le choix du traitement. La compréhension génétique des MICI a principalement stimulé le développement de médicaments plutôt que de modifier la prise en charge individuelle des patients ; la découverte majeure selon laquelle les variants de l'IL23R avaient un effet protecteur a directement conduit à l'ustekinumab, au risankizumab et au guselkumab — des traitements désormais approuvés qui profitent à l'ensemble de la population atteinte de MICI. La compréhension des fondements génétiques des MICI fait évoluer la perspective clinique, qui consiste désormais à ne plus les considérer principalement comme des troubles gastro-intestinaux, mais à reconnaître leurs fondements immunologiques profonds.