Paraplégie spastique héréditaire — spasticité progressive des membres inférieurs causée par plus de 80 gènes différents ; le diagnostic moléculaire permet de distinguer les syndromes cliniquement similaires mais traitables de la véritable paraplégie spastique héréditaire et de prédire si la maladie restera sous sa forme pure ou si elle évoluera vers des formes complexes.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser simultanément l'ensemble des plus de 80 gènes HSP — SPG4 (SPAST), SPG3A (ATL1), SPG7 (paraplegine) et l'ensemble du profil génétique —, remplaçant ainsi les tests génétiques séquentiels un par un qui retardent le diagnostic de plusieurs années.
Paraplégie spastique héréditaire
La paraplégie spastique héréditaire (HSP) désigne un ensemble de troubles neurodégénératifs génétiquement hétérogènes caractérisés par une dégénérescence progressive, proportionnelle à la longueur, de la voie corticospinale, entraînant une spasticité et une faiblesse des membres inférieurs. Plus de 80 loci génétiques (SPG1 à SPG80+) et leurs gènes correspondants ont été identifiés, avec des modes de transmission autosomique dominant, autosomique récessif et lié au chromosome X. La forme la plus courante est la SPG4 (gène SPAST, codant pour la spastine), qui représente environ 40 % des cas de HSP autosomique dominante. La prévalence combinée de toutes les formes de HSP est d'environ 2 à 10 pour 100 000.
L'HSP est classée en deux catégories : « pure » (sans complication — spasticité et faiblesse limitées aux membres inférieurs, avec ou sans urgence mictionnelle et légère perte sensorielle) ou « complexe » (avec complication — spasticité associée à d'autres signes neurologiques tels que l'ataxie, la neuropathie périphérique, des troubles cognitifs, un corps calleux de faible épaisseur, l'épilepsie ou une atrophie optique). La distinction entre la HSP pure et la HSP complexe a des implications pronostiques majeures : la HSP pure permet généralement une marche autonome pendant des décennies, tandis que la HSP complexe peut s'accompagner d'un déclin cognitif progressif, d'une dépendance au fauteuil roulant et d'une espérance de vie réduite.
La HSP fait souvent l'objet d'un diagnostic erroné. Le diagnostic différentiel inclut la sclérose en plaques (SEP) primaire progressive, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la carence en vitamine B12, la carence en cuivre, la compression médullaire, la dystonie dopa-sensible et la myélopathie structurelle. De nombreux patients atteints de HSP subissent des années d'examens — IRM du cerveau et de la colonne vertébrale, ponction lombaire, potentiels évoqués, NCS/EMG — sans qu'un diagnostic définitif ne soit posé. La confirmation moléculaire par des tests génétiques complets met fin à cette odyssée diagnostique, fournit un pronostic précis (évolution pure vs complexe), permet un conseil génétique pour les membres de la famille et exclut les maladies mimétiques traitables.
Le SPG7 (paraplegine) est une cause fréquente d'ataxie spinocérébelleuse héréditaire récessive qui se manifeste souvent par une ataxie cérébelleuse ; il est de plus en plus reconnu comme l'une des ataxies génétiques les plus courantes et doit être pris en compte chez tout adulte présentant une ataxie spastique progressive.
Avec plus de 80 gènes responsables, il n'est pas envisageable de procéder à des tests génétiques individuels successifs. Le séquençage du génome complet (WGS) permet d'évaluer l'ensemble du profil génétique de l'HSP en un seul test, mettant ainsi fin à des parcours diagnostiques qui durent en moyenne de 5 à 10 ans pour les sous-types rares d'HSP.
Mettre fin à l'odyssée diagnostique — le délai moyen avant le diagnostic de l'HSP est de 5 à 10 ans, période durant laquelle des affections similaires pouvant être traitées risquent de passer inaperçues
Les patients atteints de HSP font généralement l'objet d'examens neurologiques pendant des années avant de recevoir un diagnostic moléculaire. Au cours de cette période, certaines affections traitables qui imitent la HSP — dystonie dopa-sensible (GCH1), carence en vitamine B12 ou en cuivre, myélopathie structurelle, sclérose en plaques primaire progressive — peuvent être insuffisamment explorées, car le tableau clinique est attribué à une « HSP possible ». Le séquençage du génome entier permet soit de confirmer la HSP grâce à l'identification d'un gène spécifique (offrant ainsi un pronostic et des conseils en matière de procréation), soit d'exclure la HSP, réorientant ainsi les investigations vers des pathologies potentiellement traitables.
Les délétions d'exons du gène SPG4 (SPAST) représentent 20 % des cas de SPG4 — elles ne sont pas détectables par séquençage standard
Environ 20 % des allèles pathogènes du gène SPG4 correspondent à des délétions ou des duplications multi-exoniques du gène SPAST — des variants structurels qui ne sont pas détectables par le séquençage standard des exons ou le séquençage Sanger. Un patient atteint d’une HSP autosomique dominante pure dont le séquençage du gène SPAST s’avère négatif peut en réalité être porteur d’une délétion du gène SPAST. Le séquençage du génome entier détecte à la fois les variants de séquence et les variants du nombre de copies à partir des mêmes données, identifiant ainsi l'ensemble des allèles pathogènes du gène SPAST en un seul test, sans nécessiter d'analyse MLPA distincte.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à la paraplégie spastique héréditaire ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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