Dystrophie rétinienne héréditaire — Plus de 280 gènes sont à l'origine de la cécité héréditaire, et la première thérapie génique approuvée par la FDA (Luxturna) permet de restaurer la vision chez les patients chez lesquels une mutation du gène RPE65 a été confirmée. Le diagnostic moléculaire permet de déterminer laquelle, parmi la liste croissante de thérapies géniques, pourrait être indiquée.
Le séquençage du génome entier permet d'analyser simultanément l'ensemble des plus de 280 gènes impliqués dans les dystrophies rétiniennes — y compris les variants introniques profonds, les réarrangements structurels et la région RPGR ORF15 liée au chromosome X —, fournissant ainsi le diagnostic moléculaire nécessaire pour déterminer l'éligibilité à une thérapie génique.
Dystrophie rétinienne héréditaire
Les dystrophies rétiniennes héréditaires (IRD) constituent un groupe de maladies génétiquement hétérogènes entraînant une dégénérescence progressive des photorécepteurs et une perte de la vision ; elles touchent globalement environ 1 personne sur 2 000 à 3 000 dans le monde, soit environ 2 millions de personnes au total. Plus de 280 gènes ont été identifiés comme responsables des IRD, notamment la rétinite pigmentaire (RP, la forme la plus courante), l'amaurose congénitale de Leber (LCA), la maladie de Stargardt, la dystrophie des cônes et des bâtonnets, la choroïdérémie, l'achromatopsie et d'autres. Les modes de transmission comprennent la transmission autosomique dominante, la transmission autosomique récessive, la transmission liée au chromosome X, la transmission mitochondriale et la transmission digénique.
Le tableau clinique varie selon le sous-type, mais se caractérise généralement par une perte progressive de la vision périphérique (liée aux bâtonnets, c'est-à-dire une cécité nocturne suivie d'une vision tubulaire dans la RP), de la vision centrale (liée aux cônes, dans la maladie de Stargardt et les dystrophies des cônes), ou des deux. De nombreuses IRD apparaissent pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte et évoluent vers une cécité légale à l'âge mûr. Le gène et le variant spécifiques déterminent la vitesse de progression, le profil de la perte du champ visuel et, de plus en plus, l'éligibilité aux thérapies géniques et aux essais cliniques.
Le voretigène neparvovec (Luxturna), une thérapie génique à base d’AAV administrant un gène RPE65 fonctionnel, a été approuvé par la FDA en 2017 pour le traitement de la dystrophie rétinienne biallélique confirmée par le gène RPE65 — il s’agit de la première thérapie génique approuvée par la FDA pour une maladie héréditaire. Luxturna permet de restaurer la vision fonctionnelle chez les patients disposant d’un nombre suffisant de cellules rétiniennes viables. Depuis 2017, le pipeline de thérapies géniques pour les dystrophies rétiniennes héréditaires (IRD) s'est considérablement élargi : des essais cliniques sont en cours pour les gènes RPGR (dystrophie rétinienne liée au chromosome X), CNGA3/CNGB3 (achromatopsie), RS1 (rétinoschisis liée au chromosome X), CHM (choroïdérémie), MERTK, RLBP1 et d'autres. Le diagnostic moléculaire identifiant le gène responsable spécifique est la condition préalable essentielle à toute éligibilité à la thérapie génique — sans lui, les patients ne peuvent pas accéder à ces traitements permettant de sauver la vue.
Le gène RPGR ORF15 — principale cause de la rétinite pigmentaire liée au chromosome X — contient une région riche en purines et hautement répétitive que le séquençage standard à lectures courtes ne parvient souvent pas à cartographier correctement. Le séquençage du génome entier (WGS), associé à des outils bioinformatiques adaptés, permet de résoudre ce locus techniquement complexe.
Plus de 280 gènes sont à l'origine des IRD. Les panels de dépistage en couvrent entre 50 et 100. Les variants introniques profonds et les réarrangements structurels — invisibles aux panels — représentent 10 à 15 % des cas d'IRD jusqu'alors non résolus. Le séquençage du génome entier (WGS) permet d'évaluer l'ensemble du profil génétique.
Pour pouvoir bénéficier d'une thérapie génique, il faut un diagnostic moléculaire confirmé — et la fenêtre thérapeutique se referme à mesure que les photorécepteurs meurent
Toutes les thérapies géniques ciblant les IRD nécessitent un diagnostic moléculaire confirmé du gène responsable spécifique. Le traitement par Luxturna requiert la présence de variants bialléliques du gène RPE65. Les essais de thérapie génique ciblant le gène RPGR nécessitent la confirmation de variants pathogènes du gène RPGR. Au-delà des critères d'éligibilité, la plupart des thérapies géniques exigent un nombre suffisant de cellules rétiniennes viables : une fois la dégénérescence des photorécepteurs achevée, la thérapie génique ne peut plus restaurer la vision. Chaque année de retard dans le diagnostic moléculaire est une année de perte continue de photorécepteurs qui réduit la fenêtre thérapeutique pour la thérapie génique. Un séquençage du génome entier (WGS) réalisé tôt dans l'évolution de la maladie maximise le temps disponible pour une intervention par thérapie génique.
10 à 15 % des cas de DRI non résolus par les tests par panel sont élucidés par le séquençage du génome entier (WGS) — grâce à des variants introniques profonds et à des réarrangements structurels
Les panels génétiques standard pour les IRD analysent 50 à 100 gènes connus, mais n'évaluent que les exons codants et les sites d'épissage adjacents. Les variants introniques profonds qui créent des exons cryptiques (documentés dans les gènes ABCA4, CEP290, USH2A et d'autres), les réarrangements structurels importants (inversions, délétions complexes) et les variants dans des gènes IRD récemment identifiés ne sont pas détectés. De nombreuses études démontrent que le séquençage du génome entier (WGS) permet de résoudre 10 à 15 % des cas d'IRD restés non résolus après les tests par panel, en identifiant le diagnostic moléculaire qui ouvre la voie à des essais cliniques spécifiques à certains gènes et à des thérapies émergentes.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à la dystrophie rétinienne héréditaire ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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