Cancer de la prostate héréditaire — lorsque le cancer de la prostate est fréquent au sein d'une même famille, certaines variantes génétiques, notamment celles des gènes BRCA2, HOXB13 et ATM, déterminent le risque et orientent les décisions en matière de dépistage précoce.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier des variants génétiques associés au cancer de la prostate héréditaire dans les gènes BRCA2, HOXB13 et ATM, ce qui rend possible un dépistage précoce permettant de détecter le cancer à un stade plus précoce et plus facile à traiter.
Cancer de la prostate héréditaire
Le cancer de la prostate héréditaire englobe plusieurs voies de prédisposition génétique distinctes. Les porteurs du gène BRCA2 présentent un risque de cancer de la prostate multiplié par 3 à 8, avec une forme de la maladie nettement plus agressive. La variante G84E du gène HOXB13 a une pénétrance bien plus élevée : elle multiplie par 20 le risque de cancer de la prostate héréditaire, en particulier chez les hommes d'ascendance européenne. Les variants pathogènes du gène ATM multiplient le risque par 2 à 3 environ, avec des implications supplémentaires en matière de risque de cancer du pancréas. Ces trois gènes interviennent dans la réponse aux dommages de l'ADN : BRCA2 et ATM interviennent dans la signalisation de la réparation de l'ADN ; HOXB13 est un facteur de transcription essentiel au développement de la prostate — chacun représente une voie biologique distincte menant à la susceptibilité au cancer.
Le cancer de la prostate héréditaire représente 5 à 15 % de l'ensemble des cas de cancer de la prostate, avec des estimations de l'héritabilité nettement plus élevées que pour la plupart des cancers courants. Les porteurs de la mutation HOXB13 G84E représentent 0,6 à 6,25 % des cas de cancer de la prostate héréditaire dans les populations européennes. Des variants du gène BRCA2 sont présents dans 1,2 à 5,3 % des familles touchées par le cancer de la prostate héréditaire, ceux du gène ATM dans 1,6 à 2,7 % et ceux du gène CHEK2 dans 1,8 à 2,8 %. Les porteurs ont tendance à développer un cancer de la prostate à un âge plus précoce (âge médian de 55 à 60 ans contre 65 à 70 ans pour la forme non héréditaire), avec des scores de Gleason plus agressifs et un potentiel métastatique plus élevé. Environ 50 % des hommes ayant des antécédents familiaux de cancer de la prostate sont porteurs d’une variante pathogène dans l’un de ces gènes.
L'identification de la cause génétique spécifique a des implications cliniques majeures. La présence d'une mutation du gène BRCA2 permet aux hommes de bénéficier d'un dépistage par dosage du PSA dès l'âge de 40 ans et, en cas d'apparition d'un cancer, d'être éligibles à un traitement par inhibiteur de PARP (olaparib) — un traitement ciblé sur le génotype qui produit des réponses durables chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration associé au gène BRCA2. La présence d'une mutation du gène HOXB13 permet un dépistage précoce et une surveillance familiale renforcée. Toutes ces découvertes ont des répercussions sur les proches : les frères peuvent commencer un dépistage précoce pour prévenir ou détecter le cancer plus tôt ; les sœurs peuvent être porteuses de la même variante et présenter un risque de cancer du sein ou de l'ovaire (en particulier BRCA2).
Les trois principaux gènes responsables du cancer héréditaire de la prostate agissent selon des mécanismes biologiques distincts — BRCA2 et ATM dans la voie de signalisation de la réparation de l'ADN, HOXB13 dans le développement de la prostate —, chacun déterminant un degré d'agressivité différent de la tumeur et des intervalles de dépistage spécifiques.
Le cancer de la prostate a longtemps fait l'objet d'un dépistage génétique insuffisant. Les tests portant uniquement sur le gène BRCA2 ne permettent pas de détecter les gènes HOXB13 et ATM, qui, ensemble, sont responsables d'un nombre important de maladies héréditaires.
Les panels standard de dépistage de la prostate passent souvent à côté des gènes responsables
Le dépistage du cancer héréditaire de la prostate accuse un retard considérable par rapport à celui du cancer du sein et du cancer colorectal. De nombreux panels de dépistage du cancer héréditaire disponibles dans le commerce ont été conçus pour le cancer du sein ou de l'ovaire et n'incluent pas le gène HOXB13. Le dépistage monogénique du gène BRCA2 ne permet pas de détecter les contributions des gènes ATM et CHEK2. Dans les familles atteintes de cancer de la prostate héréditaire, le gène HOXB13 est responsable de 0,6 à 6,25 % des cas, le gène BRCA2 de 1,2 à 5,3 %, le gène ATM de 1,6 à 2,7 % et le gène CHEK2 de 1,8 à 2,8 %. Aucune approche monogénique ou utilisant un panel limité ne permet de saisir l'ensemble du paysage génétique. Le séquençage du génome entier permet de lire simultanément tous les gènes de prédisposition au cancer de la prostate.
Une découverte génétique ouvre la voie à des traitements ciblés et à la prévention familiale
Les porteurs du gène BRCA2 atteints d'un cancer de la prostate métastatique peuvent bénéficier d'un traitement par inhibiteur de PARP (olaparib) — l'un des rares traitements adaptés au génotype dans le domaine de l'oncologie du cancer de la prostate. La présence d'une mutation HOXB13 G84E permet de mettre en place un dépistage précoce et intensif du PSA dès l'âge de 40 ans chez les hommes à risque. Les résultats concernant le gène ATM orientent la surveillance du cancer du pancréas chez les porteurs masculins ayant des antécédents familiaux. Toutes ces découvertes déclenchent une cascade de tests : les frères peuvent commencer un dépistage précoce du PSA avant l'apparition du cancer ; les sœurs peuvent être porteuses de la même variante et bénéficier d'une surveillance du cancer du sein ou de l'ovaire.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au cancer héréditaire de la prostate ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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