Paragangliome-phéochromocytome héréditaire — jusqu'à 40 % des cas sont héréditaires et résultent de variants dans les gènes codant pour les sous-unités de la SDH ; le gène muté détermine le risque de malignité, la probabilité d'une maladie multifocale et le protocole de surveillance.
Le séquençage du génome entier permet d'analyser simultanément les gènes SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 et tous les autres gènes associés au PGL/PCC — ce qui est essentiel dans le cas d'un syndrome héréditaire où le gène responsable détermine directement la prise en charge clinique.
Paragangliome-phéochromocytome héréditaire
Les syndromes héréditaires de paragangliome-phéochromocytome (PGL/PCC) constituent un groupe de troubles de prédisposition tumorale à transmission autosomique dominante, causés par des variants pathogènes germinaux dans les gènes codant pour les sous-unités ou les facteurs d'assemblage du complexe succinate déshydrogénase (SDH) — un composant de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale (complexe II). Les quatre syndromes cliniquement caractérisés sont : PGL1 (SDHD), PGL2 (SDHAF2), PGL3 (SDHC) et PGL4 (SDHB), qui représentent ensemble environ 10 à 15 % de tous les cas de paragangliomes et de phéochromocytomes. Lorsque l'on prend en compte toutes les causes héréditaires — notamment VHL, RET, NF1, TMEM127, MAX et FH —, jusqu'à 35 à 40 % des phéochromocytomes et des paragangliomes apparemment sporadiques ont une cause germinale sous-jacente.
Les caractéristiques cliniques des syndromes PGL/PCC varient en fonction du gène responsable, ce qui a une incidence directe sur la prise en charge. Les variants pathogènes du gène SDHB sont associés au taux le plus élevé de paragangliomes malins : environ 30 à 40 % des tumeurs associées au gène SDHB sont malignes, contre environ 5 à 10 % pour les variants du gène SDHD et une malignité rare dans le cas du gène SDHC. Les variants du gène SDHD sont généralement soumis à l'empreinte maternelle : la maladie se manifeste presque exclusivement chez les individus qui héritent du variant de leur père (la copie maternelle est inactivée par l'empreinte), une particularité héréditaire unique dont la méconnaissance conduit à des diagnostics manqués chez les enfants de femmes porteuses du gène SDHD. Les porteurs du gène SDHD ont tendance à présenter des paragangliomes multifocaux au niveau de la tête et du cou.
Le large éventail de diagnostics différentiels dans le cas des PGL/PCC héréditaires nécessite une évaluation multigénique complète dès la première consultation. Le syndrome de VHL (gène VHL), le syndrome de MEN2 (gène RET) et la neurofibromatose de type 1 (NF1) provoquent tous les trois des phéochromocytomes et requièrent des stratégies de surveillance et de prise en charge très différentes. Le gène germinal spécifique identifié détermine l'intensité de la surveillance, les sites corporels nécessitant une imagerie, la fréquence des contrôles, l'approche de dépistage en cascade au sein de la famille et la stratégie chirurgicale en cas de maladie multifocale. Les recommandations actuelles du NCCN et de l'Endocrine Society préconisent un dépistage génétique germinal chez tous les patients présentant un paragangliome, un phéochromocytome ou les deux, l'analyse complète d'un panel multigénique étant l'approche privilégiée.
La transmission du gène SDHD est soumise à l'empreinte paternelle : les enfants des femmes porteuses du gène SDHD ne développent pas la maladie même s'ils héritent de la variante, tandis que les enfants des hommes porteurs du gène SDHD sont exposés au risque autosomique dominant classique. Cette particularité doit être prise en compte dans le cadre du conseil génétique.
Le dépistage séquentiel d'un seul gène pour le PGL/PCC est cliniquement obsolète : jusqu'à 12 gènes différents peuvent être à l'origine d'un PGL/PCC héréditaire, et un test multigénique est nécessaire pour exclure une forme héréditaire de la maladie. Le séquençage du génome entier permet de les analyser tous simultanément.
Un résultat négatif pour le gène SDHB n'exclut pas un PGL/PCC héréditaire — il convient également d'évaluer les gènes SDHC, SDHD, VHL, RET et d'autres
Chez les patients atteints d'un paragangliome, 35 à 40 % des cas sont d'origine germinale. Le test monogénique du gène SDHB — souvent prescrit en premier lieu car le risque de malignité associé au gène SDHB est le plus élevé — ne permet d'identifier qu'une seule des multiples causes héréditaires possibles. Si le gène SDHB est négatif, les gènes SDHD (le deuxième gène SDH le plus fréquent), SDHC, SDHAF2, VHL, RET (MEN2), NF1, TMEM127 et MAX doivent chacun être évalués pour compléter le bilan génétique. Les tests monogéniques séquentiels entraînent des mois de retard et de multiples prélèvements. Le séquençage du génome entier évalue simultanément tous les gènes héréditaires impliqués dans les PGL/PCC en un seul test, fournissant ainsi une évaluation définitive de l'origine héréditaire ou sporadique dès la première consultation.
Le risque de tumeur maligne lié au SDHB influe sur la fréquence des contrôles et le degré d'agressivité chirurgicale
La prise en charge des PGL/PCC héréditaires dépend du gène concerné. Les porteurs du gène SDHB ayant subi une résection de leur tumeur primaire nécessitent une imagerie de surveillance postopératoire plus fréquente — généralement une PRRT/TEP ou une IRM du corps entier chaque année — en raison d’un taux de transformation maligne de 30 à 40 %. Les porteurs du gène SDHD font l’objet d’une surveillance visant à détecter des lésions multifocales au niveau de la tête et du cou et sont souvent soumis à une surveillance active pour les paragangliomes primaires de la tête et du cou à croissance lente, plutôt qu’à une résection chirurgicale immédiate. Les différences en matière d'intensité de la surveillance, de choix des modalités d'imagerie et de prise de décision chirurgicale entre les porteurs de SDHB et ceux de SDHD sont significatives — une distinction qui nécessite un diagnostic moléculaire précis issu d'une évaluation multigénique complète.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au paragangliome-phéochromocytome héréditaire ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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