La télangiectasie hémorragique héréditaire — cause cachée d'AVC chez les jeunes adultes, due à une embolie paradoxale via des malformations artérioveineuses pulmonaires, dans une affection où 30 à 40 % des patients ignorent qu'ils en sont atteints jusqu'à ce qu'un accident neurologique survienne.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier des variants des gènes ENG, ACVRL1 et SMAD4 — qui permettent de distinguer les différents types de HHT en fonction de leurs profils d'AVM — et d'établir le diagnostic qui déclenche le dépistage des AVM pulmonaires permettant de prévenir les accidents vasculaires cérébraux.
Télangiectasie hémorragique héréditaire
La télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT), également connue sous le nom de syndrome d'Osler-Weber-Rendu, est une maladie vasculaire autosomique dominante causée par des variants pathogènes dans les gènes codant pour des protéines de la voie de signalisation artérielle BMP/TGF-β, entraînant un développement anormal des vaisseaux sanguins et la formation de malformations artérioveineuses (MAV). Les MAV sont des connexions artérioveineuses directes dépourvues de lit capillaire normal ; elles peuvent saigner, provoquer une insuffisance cardiaque à haut débit et permettre au sang veineux de contourner la filtration pulmonaire. La HHT touche environ 1 personne sur 5 000 à 8 000 dans le monde. La triade clinique classique — saignements de nez récurrents (épistaxis), télangiectasies cutanéo-muqueuses et MAV dans les organes viscéraux — permet souvent d'établir un diagnostic clinique, mais les MAV dans les poumons et le cerveau peuvent être asymptomatiques jusqu'à ce qu'un événement catastrophique survienne.
Le syndrome de HHT est génétiquement hétérogène. Le type 1 (ENG — endogline, chromosome 9q34.11) et le type 2 (ACVRL1 — kinase de type récepteur de l'activine 1, chromosome 12q13.13) représentent chacun environ 40 à 45 % des cas de HHT confirmés sur le plan moléculaire. Les variants pathogènes du gène SMAD4 représentent environ 2 % des cas et provoquent un syndrome combiné de polypose juvénile et de HHT. Des variants plus rares dans les gènes RASA1 et EPHB4 provoquent un syndrome apparenté. Les variants de l'ENG sont associés à des taux plus élevés de MAV pulmonaires (présentes chez environ 60 à 80 % des patients atteints de HHT1) par rapport à l'ACVRL1 (30 à 40 % des patients atteints de HHT2). Les variants de l'ACVRL1 sont associés à un taux plus élevé de MAV hépatiques et d'hypertension pulmonaire.
Les malformations artérioveineuses (MAV) pulmonaires constituent la manifestation la plus dangereuse à court terme de l'HHT. Le shunt droite-gauche favorise l'embolie paradoxale : des thrombus veineux, des bactéries ou des bulles d'air qui seraient normalement filtrés par le lit capillaire pulmonaire passent directement dans la circulation systémique, provoquant un AVC ischémique, un abcès cérébral ou une embolie systémique. Le risque est proportionnel à la taille de la MAV pulmonaire ; les MAV dont les artères nourricières mesurent ≥ 3 mm sont traitées à titre prophylactique par embolisation. On estime que 30 à 40 % des patients atteints de HHT présentant des MAV pulmonaires subissent un AVC ou un AIT comme premier événement neurologique avant que le diagnostic ne soit établi. Le dépistage des MAV pulmonaires par échocardiographie transthoracique avec produit de contraste ou par tomodensitométrie thoracique — associé à une embolisation pour les lésions traitables — permet de sauver des vies lorsqu'il est mis en place dès le diagnostic.
Les variants du gène SMAD4 sont à l'origine d'un phénotype associé à la polypose juvénile et au syndrome de HHT. Ces patients nécessitent une surveillance de la polypose gastro-intestinale en plus de la prise en charge standard du syndrome de HHT — un besoin clinique qui n'est identifié que lorsque le génotype spécifique du gène SMAD4 est déterminé.
Les gènes ENG et ACVRL1 présentent des profils cliniques et des localisations des MAV distincts. Le gène SMAD4 est à l'origine d'un syndrome associé nécessitant une surveillance gastro-intestinale. Le séquençage du génome entier permet d'identifier simultanément ces trois gènes et de mettre en évidence les délétions pathogènes de grande taille que le séquençage standard ne détecte pas.
Le type de HHT détermine où se forment les malformations artérioveineuses — et sur quoi la surveillance doit se concentrer
Le syndrome de HHT de type 1 (ENG) s'accompagne d'une prévalence plus élevée de MAV pulmonaires et nécessite un dépistage plus intensif, à la fois par échocardiographie avec produit de contraste et par tomodensitométrie thoracique. Le syndrome de HHT de type 2 (ACVRL1) présente des taux plus élevés de MAV hépatiques et d'atteinte hépatique, un sous-groupe de patients développant une insuffisance cardiaque à haut débit et une hypertension pulmonaire dues à un shunt hépatique. Cette distinction clinique guide l'intensité de la surveillance spécifique à chaque organe et influence les décisions thérapeutiques — le bevacizumab s'est révélé particulièrement efficace dans l'atteinte hépatique de l'HHT de type 2. Le fait de connaître le gène muté grâce à un diagnostic moléculaire complet, plutôt que de se fier uniquement aux critères cliniques, permet une surveillance adaptée au génotype dès le départ.
Les délétions importantes des gènes ENG et ACVRL1 représentent 10 à 20 % des cas de HHT — elles ne sont pas détectées par les panels de séquençage standard
Des délétions génomiques importantes ont été documentées pour les gènes ENG et ACVRL1 chez environ 10 à 20 % des familles atteintes de HHT confirmées par analyse moléculaire. Un séquençage standard sans analyse des variants du nombre de copies ne permettra pas de détecter ces réarrangements et donnera un résultat faussement négatif dans les familles où une délétion est le variant responsable. Un résultat moléculaire faussement négatif pour l'HHT dans une famille où le diagnostic clinique de l'HHT est fort — plusieurs membres de la famille souffrant d'hémorragies nasales, de télangiectasies cutanéo-muqueuses et d'antécédents de MAV pulmonaire — peut retarder ou empêcher la réalisation de tests génétiques en cascade chez les parents à risque, qui ne bénéficieront alors pas de dépistage des MAV pulmonaires et resteront exposés à un risque d'accident vasculaire cérébral. Le séquençage du génome entier permet à la fois la détection des mutations ponctuelles et l'analyse des variants du nombre de copies en un seul test.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à la télangiectasie hémorragique héréditaire ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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