Cancer héréditaire — les panels standard analysent un ensemble limité de gènes. Le séquençage du génome entier permet de recenser l'ensemble des variants associés au cancer, y compris les gènes qui ne figurent pas dans les panels ciblés.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier simultanément les variants pathogènes présents dans tous les gènes associés à une prédisposition au cancer, et pas seulement dans les plus connus. 76 % des mutations responsables de cancers héréditaires se trouvent dans des gènes autres que BRCA1 et BRCA2.
Cancer héréditaire (panel multigénique)
La prédisposition héréditaire au cancer ne se limite pas aux gènes BRCA1 et BRCA2. Le gène PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) relie physiquement les gènes BRCA1 et BRCA2 au niveau des sites de dommages de l'ADN ; les variants pathogènes perturbent l'ensemble du complexe de réparation, entraînant un risque de cancer du sein sur toute la durée de vie compris entre 33 et 58 % — un risque plus élevé que celui associé à de nombreux variants individuels des gènes BRCA1/2. ATM et CHEK2 sont des gènes à pénétrance modérée impliqués dans la réponse aux dommages de l'ADN : ATM code pour une kinase qui détecte les cassures double brin et active les protéines de réparation en aval ; CHEK2 phosphoryle p53 et BRCA1 afin d'arrêter la division cellulaire pour permettre la réparation. Les variants pathogènes de ces gènes augmentent collectivement le risque de cancer en altérant la surveillance du génome.
Parmi les femmes atteintes d'un cancer du sein qui subissent un dépistage multigénique, environ 1 % sont porteuses de variants du gène ATM et 1,7 % de variants pathogènes du gène CHEK2 ; pris ensemble, ces gènes à risque modéré sont plus fréquents dans la population générale que les variants des gènes BRCA. Les variants pathogènes du gène PALB2 touchent environ 0,5 % de la population. Il est important de noter que 76 % des porteurs de CHEK2/ATM/PALB2 n'auraient pas été éligibles à un dépistage renforcé sur la base des critères de dépistage limités aux gènes BRCA. Le paysage complet du cancer héréditaire est génétiquement diversifié et dépend de l'ascendance.
L'identification de variants dans ces gènes à pénétrance modérée ou élevée a des implications cliniques spécifiques. Les résultats concernant le gène PALB2 permettent de mettre en place une surveillance par IRM dès l'âge de 30 ans et d'évaluer l'éligibilité potentielle à un traitement par inhibiteurs de PARP en cas d'apparition d'un cancer. Les résultats concernant le gène ATM orientent la surveillance du cancer du pancréas et la planification de traitements radiothérapeutiques adaptés. Les résultats concernant le gène CHEK2 permettent de prescrire une IRM mammaire de haute résolution dès l'âge de 40 ans aux porteuses et clarifient les profils héréditaires « BRCA-négatifs » auparavant non informatifs chez 5 % de ces familles. Chaque résultat génétique représente une voie distincte vers une prévention personnalisée du cancer.
Les cinq gènes de ce panel interviennent à différentes étapes de la voie de réponse aux lésions de l'ADN ; chacun d'entre eux est associé à un profil de cancer, à un âge d'apparition et à un risque à vie spécifiques, ce qui nécessite des stratégies de prise en charge clinique adaptées à chaque gène.
Les tests ciblés sur le gène BRCA ne permettent de détecter qu'un seul gène. Les panels standard de dépistage du cancer héréditaire sont conçus différemment et passent souvent à côté des gènes responsables du cancer dans les familles présentant des antécédents importants.
Les gènes responsables du cancer héréditaire varient d'une famille à l'autre
Une étude marquante a révélé que les protocoles de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients porteurs de mutations génétiques responsables d’un cancer héréditaire. Parmi les familles présentant des antécédents importants de cancer du sein et dont les tests BRCA se sont révélés négatifs, 5 % sont porteuses de variants du gène CHEK2, et 1 à 2 % de variants des gènes PALB2 ou ATM. De nombreux panels de dépistage du cancer héréditaire disponibles dans le commerce ont été conçus pour les gènes BRCA1/2 et le syndrome de Lynch ; ils peuvent ne pas inclure du tout les gènes PALB2, ATM et CHEK2. Le séquençage du génome entier analyse simultanément tous les gènes de susceptibilité au cancer, éliminant ainsi la question du « choix du panel ».
Une découverte permet d'expliquer le cancer héréditaire et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques
Les résultats concernant le gène PALB2 permettent aux porteurs de bénéficier d'une surveillance par IRM dès l'âge de 30 ans et de pouvoir prétendre à un traitement par inhibiteur de PARP (olaparib) en cas d'apparition d'un cancer du sein. Les porteurs du gène ATM bénéficient d'une surveillance renforcée et d'une planification thérapeutique tenant compte de la sensibilité aux rayonnements, ce qui revêt une importance particulière pour les décisions thérapeutiques en matière de cancer. Les résultats concernant le gène CHEK2 permettent de mettre en place une IRM mammaire approfondie dès l'âge de 40 ans et clarifient la prédisposition génétique dans les familles auparavant considérées comme « non informatives ». Chaque découverte transforme le risque de cancer d'une famille, le faisant passer d'inexplicable à exploitable.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'il s'agisse du cancer héréditaire (panel multigénique) ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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