L'amylose cardiaque TTR — une cause traitable d'insuffisance cardiaque qui passe souvent inaperçue, pour laquelle le tafamidis réduit la mortalité de 30 %, mais qui nécessite un génotypage du gène TTR que la plupart des cardiologues n'ont pas encore prescrit.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier toutes les variantes du gène TTR — y compris Val122Ile (présente chez 3 à 4 % des Afro-Américains) et Val30Met (la variante héréditaire la plus courante de l'ATTR) — et fournit ainsi le diagnostic moléculaire qui ouvre la voie au traitement par tafamidis.
Amylose héréditaire — ATTR de type sauvage et variant
La cardiomyopathie amyloïde à la transthyrétine (ATTR-CM) est due à un mauvais repliement et au dépôt de la protéine transthyrétine (TTR) sous forme de fibrilles amyloïdes dans le myocarde, entraînant une cardiomyopathie restrictive accompagnée d'une insuffisance cardiaque. Il existe deux formes : l'ATTR héréditaire (hATTR, causée par plus de 130 variants pathogènes connus de la TTR) et l'ATTR de type sauvage (wtATTR, anciennement appelée « amylose cardiaque sénile », causée par un mauvais repliement de la protéine TTR normale lié à l'âge). La prévalence combinée est nettement plus élevée qu'on ne le pensait auparavant — des études suggèrent que l'ATTR-CM est présente chez 6 à 13 % des patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) et chez 5 à 16 % des patients subissant un remplacement valvulaire aortique par cathéter.
La variante TTR Val122Ile (p.Val142Ile selon la nomenclature actuelle) est présente chez environ 3 à 4 % des Afro-Américains — ce qui en fait l’une des variantes pathogènes les plus courantes de tous les gènes, toutes populations confondues. La variante Val122Ile provoque une amylose cardiaque à apparition tardive, qui se manifeste généralement après 60 ans par une insuffisance cardiaque progressive, des troubles de la conduction cardiaque et un syndrome du canal carpien. Elle est fréquemment diagnostiquée à tort comme une cardiopathie hypertensive ou une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) idiopathique chez les patients afro-américains. La variante Val30Met (p.Val50Met) est la variante ATTR héréditaire la plus courante au monde ; elle est prévalente au Portugal, en Suède et au Japon, et provoque à la fois une polyneuropathie et une cardiomyopathie.
Le tafamidis (Vyndamax/Vyndaqel), un stabilisateur de la TTR qui empêche la dissociation des tétramères et la formation de fibrilles amyloïdes, a été approuvé par la FDA en 2019 pour le traitement de la cardiomyopathie ATTR. L'essai ATTR-ACT a démontré que le tafamidis réduisait la mortalité toutes causes confondues de 30 % et les hospitalisations pour cause cardiovasculaire de 32 % par rapport au placebo — l'un des gains les plus importants en termes de mortalité jamais observés pour un traitement de l'insuffisance cardiaque. Cependant, le tafamidis nécessite un diagnostic confirmé de cardiomyopathie ATTR, et le génotypage moléculaire de la TTR est essentiel pour distinguer l'ATTR héréditaire de l'ATTR de type sauvage (les deux sont traitées par le tafamidis, mais l'ATTR héréditaire a des implications pour le dépistage familial). Les traitements par silençage génique (patisiran, inotersen, vutrisiran) sont approuvés pour la polyneuropathie hATTR.
3 à 4 % des Afro-Américains sont porteurs de la variante TTR Val122Ile, ce qui en fait l'une des variantes pathogènes les plus courantes dans l'ensemble de la population. L'apparition tardive d'une insuffisance cardiaque chez les Afro-Américains devrait inciter à réaliser un génotypage de la TTR.
L'ATTR-CM peut être traitée par le tafamidis (réduction de 30 % de la mortalité), mais ce diagnostic échappe à la majorité des patients atteints. L'ajout du génotypage du gène TTR à l'évaluation de l'insuffisance cardiaque permet d'identifier un sous-groupe de patients traitables qui décèdent actuellement d'une insuffisance cardiaque dite « idiopathique ».
Une réduction de 30 % de la mortalité grâce au tafamidis — mais seuls les patients chez lesquels un diagnostic d'ATTR-CM a été confirmé en bénéficient
L'essai ATTR-ACT a démontré que le tafamidis entraîne une réduction de 30 % de la mortalité toutes causes confondues dans la cardiomyopathie ATTR — l'un des gains les plus importants en termes de mortalité parmi les traitements de l'insuffisance cardiaque. Pourtant, des études post mortem suggèrent que la cardiomyopathie ATTR est présente chez 20 à 25 % des patients âgés atteints d'insuffisance cardiaque qui n'ont jamais été diagnostiqués de leur vivant. L'écart entre la maladie traitable et le traitement effectif est énorme. Le génotypage de la TTR permet d'identifier la composante héréditaire, et la scintigraphie nucléaire (scintigraphie au 99mTc-PYP/DPD) permet de diagnostiquer l'ATTR-CM de manière non invasive, sans biopsie. Le séquençage du génome entier (WGS) identifie les variants de la TTR dans le cadre d'une évaluation génomique complète, signalant le risque d'ATTR-CM avant l'apparition d'une insuffisance cardiaque clinique.
L'ATTR héréditaire nécessite un dépistage en cascade au sein de la famille : tous les parents au premier degré doivent subir un génotypage et faire l'objet d'un suivi
Lorsqu'un variant pathogène du gène TTR est identifié, tous les parents au premier degré ont 50 % de chances d'être porteurs du même variant. Les porteurs présymptomatiques ont intérêt à bénéficier d'une surveillance cardiaque régulière (échocardiographie, biomarqueurs cardiaques, scintigraphie nucléaire) afin de détecter un dépôt amyloïde subclinique avant l'apparition d'une insuffisance cardiaque, ce qui permet d'instaurer un traitement par tafamidis à un stade précoce, lorsque celui-ci est le plus efficace. En l'absence de diagnostic moléculaire de la TTR, le probande reçoit un diagnostic d'« amylose cardiaque », mais les membres de la famille ne font pas l'objet d'un dépistage, ce qui fait passer à côté de l'opportunité d'une intervention présymptomatique.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, notamment dans le domaine de l'amylose héréditaire (ATTR de type sauvage et variants) ainsi que d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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