Polypose adénomateuse familiale — apparition de centaines, voire de milliers de polypes colorectaux due à une perte de fonction du gène APC, entraînant une évolution quasi certaine vers un cancer en l'absence d'intervention chirurgicale.
Le séquençage du génome entier permet de déterminer la séquence complète du gène APC, y compris les régions introniques profondes, les délétions importantes et les variants mosaïques que les panels standard de dépistage du cancer héréditaire ne parviennent systématiquement pas à détecter.
Polypose adénomateuse familiale
La polypose adénomateuse familiale (PAF) est un syndrome de cancer colorectal héréditaire à transmission autosomique dominante, causé par des variants pathogènes du gène suppresseur de tumeur APC (adenomatous polyposis coli) situé sur le chromosome 5q22.2. La PAF classique se caractérise par le développement de centaines, voire de milliers de polypes adénomateux dans l'ensemble du tractus colorectal, apparaissant généralement au cours de la deuxième décennie de la vie. Sans intervention chirurgicale, le cancer colorectal est pratiquement inévitable avant la cinquième décennie de la vie — le risque de cancer colorectal à vie avoisine les 100 % dans les cas de FAP classique non traitée. La FAP représente environ 0,5 à 1 % de tous les cancers colorectaux et toucherait, selon les estimations, 1 personne sur 5 000 à 1 sur 10 000.
La polypose familiale atténuée (AFAP) est une variante phénotypique plus bénigne causée par des variants dans des régions spécifiques du gène APC (l'extrémité 5', l'exon 9 ou l'extrémité 3') ; elle se caractérise par un nombre réduit de polypes (10 à 100), une apparition plus tardive de la polypose, un risque de cancer colorectal plus faible mais toujours nettement accru, et une expression plus variable. Les corrélations génotype-phénotype dans la FAP sont bien établies : les variants dans les codons 1250-1464 (en particulier le codon 1309) sont associés à une polypose dense et à un cancer colorectal précoce ; les variants au niveau des codons 1310-1330 et 1445-1580 sont associés à un risque plus élevé de tumeurs desmoïdes ; et les variants à l'extrémité 5' sont associés à l'AFAP. Les manifestations extracoloniques — notamment les adénomes duodénaux (risque à vie de 100 %), le cancer de la thyroïde, l'hépatoblastome (chez l'enfant), les tumeurs desmoïdes, l'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmentaire rétinien (CHRPE) et les ostéomes — varient en fonction de la localisation de la variante du gène APC.
Environ 20 à 30 % des cas de FAP classique résultent de variants de novo du gène APC, sans antécédents familiaux de polypose. De plus, 7 à 10 % des patients répondant aux critères cliniques de la FAP ne présentent aucun variant détectable du gène APC par séquençage standard ; ce groupe peut présenter des variants d'épissage introniques profonds, des réarrangements génomiques importants (délétions, duplications) ou un mosaïcisme somatique que les tests génétiques standard ne permettent pas de détecter. La polypose associée au gène MUTYH (MAP), causée par des variants bialléliques du gène MUTYH, peut produire un phénotype impossible à distinguer de la FAP atténuée et nécessite un génotypage concomitant du gène MUTYH chez les patients atteints de polypose APC-négative.
La polypose familiale atypique (FAP), la polypose familiale atypique atténuée (AFAP) et la polypose associée au gène MUTYH (MAP) présentent des tableaux cliniques qui se recoupent, mais dont les causes génétiques et les implications chirurgicales sont distinctes. La localisation de la mutation du gène APC détermine le risque de manifestations extracoloniques.
Les panels standard de dépistage du cancer héréditaire analysent les exons codants du gène APC. Ils ne détectent pas les variants introniques profonds, les réarrangements de grande ampleur et les mutations mosaïques — autant de variants qui expliquent les résultats négatifs des panels chez les familles cliniquement touchées.
Jusqu'à 30 % des patients atteints de PAF diagnostiquée cliniquement présentent un résultat négatif au test APC dans le cadre des panels standard
Les panels standard de dépistage du cancer héréditaire séquencent la région codante de l'APC et les sites d'épissage. Ils ne permettent pas de détecter de manière fiable les délétions ou duplications génomiques étendues couvrant plusieurs exons, les variants introniques profonds qui créent des sites d'épissage aberrants, ni le mosaïcisme somatique — dans lequel le variant de l'APC n'est présent que dans une fraction des cellules. Des études ont montré que 7 à 10 % des patients atteints de FAP classique sans variant codant identifié dans le gène APC présentent des variants introniques profonds ou des réarrangements structurels détectables uniquement par une analyse génomique complète. Un sous-groupe supplémentaire porte des mutations somatiques mosaïques du gène APC, où des fractions d'allèles variants de 10 à 20 % peuvent échapper aux profondeurs de séquençage des panels standard. Le séquençage du génome entier avec une couverture de 30X et une analyse des variants du nombre de copies permet de résoudre tous ces cas.
La localisation de la variante de l'APC détermine la stratégie chirurgicale et l'intensité de la surveillance
La prise en charge chirurgicale colorectale dans le cadre de la FAP n'est pas standardisée. Les patients présentant des variants au niveau des codons 1250 à 1464 et une polypose dense nécessitent généralement une proctocolectomie reconstructive avec anastomose iléo-anale. Les patients atteints d'AFAP ou présentant une polypose clairsemée peuvent être pris en charge par une colectomie segmentaire avec anastomose iléo-rectale et une surveillance endoscopique. La stratification du risque de tumeur desmoïde — essentielle pour la planification chirurgicale chez les patients présentant un risque de tumeur desmoïde intra-abdominale — dépend de la localisation de la variante de l'APC au niveau des codons 1310 à 1580. Aucune de ces stratifications génotype-phénotype n'est possible sans un génotype APC complet, ce qui nécessite le séquençage du gène entier, y compris les régions régulatrices et introniques.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à la polypose adénomateuse familiale ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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