Syndrome de Dravet — Une perte de fonction du gène SCN1A entraînant une épilepsie sévère à apparition précoce, dans laquelle les médicaments antiépileptiques les plus couramment prescrits aggravent la maladie.
Le séquençage du génome entier permet de déterminer la séquence complète du gène SCN1A, de détecter les variants mosaïques et les variants introniques profonds responsables du syndrome de Dravet chez les patients dont le profil génétique n'a pas encore été élucidé, et d'identifier les contre-indications pharmacogénomiques qui déterminent quels médicaments peuvent ou ne peuvent pas être utilisés en toute sécurité.
Syndrome de Dravet
Le syndrome de Dravet (SD) — anciennement appelé épilepsie myoclonique sévère de la petite enfance (EMSPE) — est une encéphalopathie épileptique et développementale grave qui se manifeste au cours de la première année de vie, généralement chez un nourrisson jusque-là en bonne santé. Cette affection se caractérise par des crises fébriles et afébriles prolongées (souvent cloniques ou hémicloniques), suivies de crises de types polymorphes (myocloniques, d'absence, focales) et d'un ralentissement progressif du développement à partir de la deuxième année de vie. Le syndrome de Dravet a une prévalence d'environ 1 cas pour 15 000 à 22 000 naissances et représente environ 3 à 8 % des épilepsies apparaissant au cours des trois premières années de vie.
Des variants pathogènes ou vraisemblablement pathogènes du gène SCN1A sont identifiés chez environ 70 à 85 % des patients répondant aux critères cliniques de diagnostic du syndrome de Dravet. Le gène SCN1A code pour la sous-unité alpha Nav1.1 des canaux sodiques voltage-dépendants, qui joue un rôle essentiel dans le fonctionnement des interneurones inhibiteurs. Une perte de fonction perturbe l'activité des interneurones GABAergiques, entraînant une désinhibition corticale et une hyperexcitabilité. Environ 95 % des variants pathogènes du gène SCN1A dans le syndrome de Dravet sont de novo (non hérités d'un parent). Les types de variants pathogènes comprennent les variants tronqués (non-sens, décalage du cadre de lecture — environ 40 %), les variants au niveau des sites d'épissage et les variants faux-sens (environ 40 %) ; les délétions ou duplications importantes représentent environ 2 à 3 % et nécessitent une analyse des variants du nombre de copies pour être détectées.
Le génotype SCN1A a des implications pharmacogénomiques directes et vitales. Les médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques — notamment la lamotrigine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne et la vigabatrine — détériorent le contrôle des crises et peuvent déclencher une encéphalopathie épileptique chez les patients SCN1A-positifs en réduisant davantage la fonction du canal Nav1.1 dans les interneurones inhibiteurs. Cette contre-indication s'applique quel que soit le type de variant spécifique. Les traitements dont l'efficacité est établie dans le syndrome de Dravet comprennent le valproate, le clobazam, le topiramate, le stiripentol et (chez les patients éligibles) la fenfluramine et le cannabidiol (Epidiolex). Un diagnostic non résolu ou mal attribué signifie que des médicaments inappropriés peuvent être prescrits pendant la période critique où le choix du traitement influence le plus l'issue développementale à long terme.
Environ 15 à 30 % des patients chez lesquels un syndrome de Dravet a été diagnostiqué cliniquement présentent un résultat négatif pour le gène SCN1A lors des tests de dépistage standard. Une partie d'entre eux sont porteurs de variants du gène SCN1A situés en profondeur dans les introns, de variants mosaïques ou de variants structurels, détectables par séquençage du génome entier.
Les panels standard de dépistage de l'épilepsie détectent les variants codants du gène SCN1A. Ils ne permettent toutefois pas de détecter les mutations mosaïques, les variants d'épissage introniques profonds et les réarrangements structurels importants, qui représentent une part cliniquement significative des cas de syndrome de Dravet négatifs pour le gène SCN1A.
Les variants mosaïques du gène SCN1A nécessitent une profondeur et une étendue de séquençage que les panels ne peuvent pas offrir
Le mosaïcisme somatique — dans lequel la variante pathogène du gène SCN1A n’est présente que dans une partie des cellules — explique une partie des cas cliniques de syndrome de Dravet dont les résultats du panel sont négatifs. Les variantes mosaïques présentant une fréquence allélique de 10 à 30 % peuvent échapper au séquençage standard par panel, dont la sensibilité clinique est optimisée pour les variantes hétérozygotes germinales présentant une fraction allélique d’environ 50 %. Des études utilisant le séquençage approfondi du génome entier ont identifié des variants mosaïques du gène SCN1A chez 4 à 8 % des patients atteints du syndrome de Dravet dont le panel était négatif. Les variants introniques profonds du gène SCN1A qui créent des sites d'épissage cryptiques constituent une catégorie supplémentaire de variants pathogènes invisibles au panel. Ces deux types de variants nécessitent l'étendue et la profondeur du séquençage du génome entier pour une détection fiable.
Le résultat du test SCN1A permet de déterminer quels médicaments antiépileptiques peuvent être prescrits en toute sécurité
Dans le syndrome de Dravet, le choix de la classe de médicaments n’est pas une question d’optimisation, mais de sécurité. Les inhibiteurs des canaux sodiques sont contre-indiqués en cas de mutation de perte de fonction du gène SCN1A ; il a été démontré qu’ils peuvent entraîner une aggravation des crises, un état de mal épileptique et, dans certains cas, une détérioration encéphalopathique aiguë. De nombreuses séries de cas ont rapporté des cas de patients atteints du syndrome de Dravet dont l'état s'est considérablement aggravé après l'instauration d'un traitement par lamotrigine ou carbamazépine avant que le diagnostic génétique ne soit établi. La confirmation d'une variante pathogène du gène SCN1A fournit une base génétique exploitable pour éviter les inhibiteurs des canaux sodiques et instaurer des traitements spécifiques au syndrome de Dravet fondés sur des données probantes — une décision qui a un impact immédiat sur la charge épileptique et le parcours de développement.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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