Syndrome de Cowden — Une perte de fonction du gène PTEN entraînant l'un des risques de cancer du sein les plus élevés sur toute la durée de vie parmi tous les syndromes héréditaires, ainsi qu'un risque accru de cancer de l'endomètre, de la thyroïde, colorectal et du rein.
Le gène PTEN figure sur la liste ACMG SF v3.2 des gènes nécessitant la communication des résultats secondaires dans le cadre du séquençage génomique clinique. Le séquençage du génome entier permet de caractériser l'ensemble du locus PTEN, y compris les variants de la région promotrice et les délétions étendues que les panels de dépistage standard du cancer ne détectent généralement pas.
Syndrome de Cowden — Syndrome tumoral hamartomateux PTEN
Le syndrome de Cowden (CS) — le plus fréquent des syndromes tumoraux hamartomateux liés au gène PTEN (PHTS) — est un syndrome de prédisposition au cancer héréditaire autosomique dominant causé par des variants pathogènes germinaux du gène PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine) situé sur le chromosome 10q23.31. Le gène PTEN est un gène suppresseur de tumeur qui régule la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR ; la perte de fonction du gène PTEN entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée et la formation de tumeurs. Le syndrome de Cowden se caractérise par des lésions cutanéo-muqueuses (trichilemmomes, papules papillomateuses et kératoses acrales), une macrocéphalie, des hamartomes bénins dans plusieurs organes et un risque considérablement accru de développer de multiples tumeurs malignes. La prévalence estimée est de 1 cas sur 200 000, bien que les diagnostics moléculaires révèlent une fréquence nettement plus élevée.
Les risques de cancer à vie chez les porteurs de variants pathogènes du gène PTEN comptent parmi les plus élevés jamais recensés pour un gène de cancer héréditaire : le risque de cancer du sein atteint 67 à 85 % (contre environ 12 % en moyenne dans la population) ; le risque de cancer de l'endomètre avoisine les 28 à 44 % ; le risque de cancer de la thyroïde (principalement folliculaire) atteint 21 à 38 % ; le risque de cancer colorectal est élevé (9 à 18 %) ; et le risque de carcinome rénal est d'environ 34 %. Les hommes porteurs présentent un risque accru de cancer du sein et sont également exposés à un risque accru de cancers de la thyroïde et colorectal. Le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) et le syndrome de Proteus (PS) constituent des troubles alléliques du gène PTEN présentant des caractéristiques cliniques qui se recoupent mais sont distinctes, tous causés par des variants pathogènes du gène PTEN.
Environ 25 % des personnes répondant aux critères cliniques de diagnostic du syndrome de Cowden ne présentent pas de variant identifiable dans la séquence codante du gène PTEN ; ce groupe peut être porteur de variants dans la région promotrice du gène PTEN, de variants introniques profonds, de réarrangements génomiques importants ou de variants pathogènes dans d’autres gènes associés au syndrome de Cowden (SDHB, SDHD, KLLN). Les recommandations du NCCN préconisent une analyse complète du gène PTEN, incluant des tests de délétion/duplication, dans le cadre d'une évaluation complète du PHTS. La prise en charge des porteuses confirmées du gène PTEN comprend une IRM mammaire annuelle à partir de 30 ans, une mammographie annuelle à partir de 30-35 ans, l'envisagement d'une mastectomie préventive, un prélèvement endométrial annuel à partir de 30-35 ans et une échographie thyroïdienne annuelle.
Les syndromes tumoraux liés à l'hamartome PTEN comprennent le syndrome de Cowden, le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, le syndrome de Proteus et le syndrome de type Proteus — des affections alléliques présentant des manifestations qui se recoupent mais qui sont cliniquement distinctes, toutes causées par des variants pathogènes du gène PTEN.
Les variants du promoteur du gène PTEN et les réarrangements génomiques de grande ampleur représentent jusqu'à 25 % des cas de PHTS — des variants que les panels standard de dépistage du cancer héréditaire, qui ne séquencent que les exons codants du gène PTEN, ne détectent systématiquement pas.
Les variants de la région promotrice du gène PTEN sont exclus de la plupart des panels de dépistage du cancer
Des variants pathogènes germinaux dans la région promotrice du gène PTEN — en particulier un variant récurrent c.-1019_-1018dupTA — ont été identifiés chez des patients atteints du syndrome de Cowden dont les résultats aux panels standard de séquençage des exons du gène PTEN sont négatifs. Ces variants réduisent la transcription du gène PTEN, entraînant une haploinsuffisance fonctionnelle sans modifier la séquence codante. Les panels standard de dépistage du cancer ne séquencent que les 9 exons codants du gène PTEN et les sites d'épissage canoniques ; ils n'incluent pas la région promotrice ni les éléments régulateurs intergéniques. Le séquençage du génome entier couvre l'intégralité du locus PTEN, y compris le promoteur, tous les introns et la région 3' UTR — les régions où se trouvent les variants pathogènes régulateurs.
La prise en charge du risque de cancers multiples nécessite de connaître le statut PTEN dès le plus jeune âge
Les risques de cancer liés au gène PTEN comptent parmi les plus élevés de tous les syndromes héréditaires, et la surveillance doit débuter dès la trentaine — avant que la plupart des cancers du sein et de l'endomètre ne soient cliniquement détectables dans cette population. Le NCCN recommande une IRM mammaire et une mammographie annuelles à partir de 30 ans, ainsi qu'une surveillance de l'endomètre à partir de 30-35 ans. Ce programme de surveillance intensif se justifie par les données sur le risque à vie, mais sa mise en œuvre nécessite la confirmation d'une variante pathogène du gène PTEN. Un résultat négatif obtenu à partir d'un panel incomplet — qui n'a pas évalué le promoteur du gène PTEN ni les réarrangements structurels — peut donner un faux sentiment de sécurité qui retarde de plusieurs années la surveillance nécessaire.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment celles consacrées au syndrome de Cowden, au syndrome des hamartomes PTEN et à d’autres pathologies, qu’elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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