La perte auditive liée à la connexine 26 — la cause la plus fréquente de surdité génétique dans le monde, où le génotype du gène GJB2 permet de prédire les performances d'un implant cochléaire et où le dépistage des porteurs peut prévenir une perte auditive inattendue chez la génération suivante.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier toutes les variantes du gène GJB2 ainsi que les délétions du gène GJB6 associées qui sont à l'origine d'une surdité digénique, fournissant ainsi un diagnostic moléculaire qui permet de prédire l'évolution de l'audition et l'éligibilité à l'implantation cochléaire.
Perte auditive liée à la connexine 26
Les variants pathogènes du gène GJB2 (connexine 26, chromosome 13q12.11) constituent la cause la plus fréquente de surdité neurosensorielle non syndromique dans le monde, représentant environ 50 % des cas de surdité héréditaire autosomique récessive et environ 20 à 30 % de l'ensemble des surdités d'origine génétique. Le gène GJB2 code pour la connexine 26, une protéine des jonctions communicantes essentielle au recyclage du potassium dans la cochlée — processus qui maintient le potentiel endocochléaire nécessaire à la mécano-transduction des cellules ciliées. La fréquence des porteurs est d'environ 1 sur 25 à 35 dans la plupart des populations — comparable ou supérieure à celle du gène CFTR (mucoviscidose).
La variante pathogène du gène GJB2 la plus courante dans les populations européennes est c.35delG (35delG), qui représente environ 70 % des allèles pathogènes. Dans les populations d'Asie de l'Est, c'est la variante c.235delC qui prédomine ; chez les Juifs ashkénazes, c'est la variante c.167delT. Plus de 300 variantes pathogènes du gène GJB2 ont été signalées. La perte auditive dans le cas d'une bialélie du gène GJB2 est généralement congénitale, bilatérale, neurosensorielle et stable (non progressive), ce qui la distingue de la perte auditive liée au gène SLC26A4, qui se caractérise par une évolution progressive et fluctuante. La gravité varie de légère à profonde selon la combinaison spécifique de variants : deux variants tronqués entraînent généralement une perte sévère à profonde ; l'hétérozygotie composée avec des variants faux-sens peut entraîner une perte légère à modérée.
Les résultats de l'implantation cochléaire dans les cas de surdité liée au gène GJB2 sont excellents — généralement supérieurs à ceux observés pour d'autres causes de surdité — car la pathologie se limite au système des jonctions communicantes cochléaires, tandis que les neurones du ganglion spiral (que l'implant cochléaire stimule) sont préservés. Cette corrélation entre le génotype et les résultats influence directement les décisions relatives à l'éligibilité à l'implantation cochléaire et au moment opportun pour celle-ci. De plus, des délétions du gène GJB6 (connexine 30) sur le même chromosome peuvent entraîner une perte auditive en trans avec un seul variant du gène GJB2 (hérédité digénique), ce qui explique certains cas de perte auditive apparemment monoallélique liée au gène GJB2.
Les résultats de l'implantation cochléaire sont meilleurs dans les cas de surdité liée au gène GJB2 par rapport à la plupart des autres causes — les neurones du ganglion spiralé sont préservés. Ces données sur le lien entre le génotype et les résultats influencent directement l'éligibilité à l'implantation cochléaire et le moment opportun pour celle-ci.
La fréquence de porteurs du gène GJB2, qui est de 1 sur 25 à 35, est l'une des plus élevées parmi les gènes responsables de maladies récessives. Le dépistage universel des porteurs permet d'identifier les couples à risque avant la naissance d'un enfant sourd, ce qui permet une intervention néonatale immédiate.
Une personne sur 25 à 35 est porteuse d'une variante du gène GJB2 — le dépistage universel des porteurs permet d'identifier davantage de couples à risque que n'importe quel panel génétique spécifique
Avec une fréquence de portage d'environ 1 sur 30, environ 1 couple sur 900 est composé de deux porteurs du gène GJB2, et environ 1 naissance sur 3 600 présentera une perte auditive liée au gène GJB2. Bien qu'il soit plus fréquent que la mucoviscidose, le gène GJB2 n'est pas inclus dans la plupart des panels commerciaux de dépistage du portage. Le séquençage du génome entier permet d'identifier le statut de porteur du gène GJB2 ainsi que celui de tous les autres gènes porteurs au cours d'une seule évaluation complète, ce qui facilite le conseil préconceptionnel et la planification immédiate d'une intervention auditive néonatale pour les couples porteurs identifiés.
Les délétions du gène GJB6 provoquent une surdité digénique associée au gène GJB2 — ce qui explique la « disparition » des seconds allèles chez les porteurs apparents du gène GJB2
Environ 5 à 10 % des patients atteints d'une perte auditive et porteurs d'une seule variante pathogène du gène GJB2 présentent une délétion importante du gène GJB6 (connexine 30) sur le chromosome homologue — un mécanisme de délétion gène-dégène ou contiguë. Les panels standard de séquençage du gène GJB2 classent ces patients comme « porteurs » plutôt que comme individus atteints, ce qui empêche d'établir le diagnostic moléculaire. Le séquençage du génome entier détecte à la fois les variants de séquence du gène GJB2 et les délétions structurelles du gène GJB6 à partir du même ensemble de données, permettant ainsi de déterminer le génotype complet de la perte auditive liée à la connexine.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans la perte auditive liée à la connexine 26 ou dans d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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