Réaction à la codéine et aux opioïdes — Variantes du gène CYP2D6 qui transforment la codéine en morphine à des taux allant de zéro à des niveaux dangereusement élevés, ce qui a conduit la FDA à émettre une mise en garde encadrée d'une boîte noire à la suite de décès chez des enfants présentant un métabolisme ultra-rapide.
Le séquençage du génome complet permet d'obtenir le diplotype CYP2D6 complet — y compris les événements de duplication génétique à l'origine du statut de métaboliseur ultra-rapide — pour tous les opioïdes substrats du CYP2D6 : la codéine, le tramadol, l'hydrocodone et l'oxycodone.
Réaction à la codéine et aux opioïdes — CYP2D6
La codéine est un promédicament qui nécessite une activation métabolique par l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450 pour produire son métabolite analgésique actif, la morphine. La proportion de codéine transformée en morphine — et donc l'effet analgésique et le risque de toxicité — est directement déterminée par le statut métabolique du CYP2D6. Le CYP2D6 est l'un des gènes humains les plus polymorphiques, avec plus de 100 allèles « star » identifiés qui produisent un spectre de phénotypes de métaboliseurs allant de l'absence totale d'activité enzymatique (métaboliseurs lents) à une activité considérablement amplifiée (métaboliseurs ultra-rapides porteurs de copies fonctionnelles du gène dupliquées ou multipliées).
Les métaboliseurs ultra-rapides (UM) du CYP2D6 — qui possèdent au moins trois copies fonctionnelles du gène CYP2D6 — transforment la codéine en morphine à une vitesse supérieure à la normale, ce qui entraîne des taux plasmatiques de morphine équivalents à des doses nettement plus élevées. Cela engendre un risque mortel de dépression respiratoire, en particulier chez les enfants. La FDA a émis une mise en garde encadrée en noir concernant la codéine en 2013 et a par la suite contre-indiqué l'utilisation de la codéine chez tous les enfants de moins de 12 ans et chez les femmes allaitantes après que plusieurs décès pédiatriques aient été attribués au métabolisme ultra-rapide du CYP2D6. Les métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM) sont porteurs de deux allèles à perte de fonction et ne tirent pratiquement aucun bénéfice analgésique de la codéine — ces patients ne ressentent aucun soulagement de la douleur aux doses standard et peuvent être qualifiés à tort de « toxicomanes » lorsqu’ils signalent l’inefficacité du traitement.
Le CYP2D6 intervient également dans le métabolisme du tramadol (transformé en O-desméthyltramadol), de l'hydrocodone (transformée en hydromorphone) et de l'oxycodone (partiellement métabolisée par le CYP2D6). La directive de niveau A du CPIC concernant la codéine et le CYP2D6 recommande des analgésiques alternatifs tant pour les métaboliseurs ultra-rapides que pour les métaboliseurs lents, excluant ainsi les extrêmes du spectre métabolique de la prescription de codéine. La fréquence des métaboliseurs ultra-rapides varie considérablement selon l'origine ethnique : environ 1 à 2 % des Européens du Nord, 3 à 4 % des Afro-Américains et 10 à 20 % ou plus dans certaines populations d'Afrique du Nord et du Moyen-Orient sont porteurs de génotypes ultra-rapides.
La fréquence des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 atteint 10 à 20 % dans les populations d'Afrique du Nord et du Moyen-Orient — une constatation qui a des implications directes en matière de sécurité pour la prescription de codéine au sein de ces communautés.
Le statut de métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6 résulte d'événements de duplication génétique que les panels standard basés sur les SNP et la plupart des tests pharmacogénomiques ne sont pas en mesure de détecter de manière fiable. Une analyse complète du nombre de copies du CYP2D6 nécessite un séquençage à l'échelle du génome.
La duplication génétique — cette variante mortelle — nécessite une analyse du nombre de copies au niveau du génome pour être détectée
Le statut de métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6 résulte le plus souvent d'événements de duplication ou de multiplication génétique, dans lesquels un individu hérite de 3, 4 copies ou plus d'un allèle fonctionnel du CYP2D6. Les panels pharmacogénomiques standard basés sur le génotypage des SNP permettent d'identifier les principaux allèles à perte de fonction (*3, *4, *5, *6), mais leur capacité à détecter les duplications génétiques est limitée et variable. De nombreuses études de validation ont mis en évidence des patients classés comme « métaboliseurs normaux » par les panels SNP, chez lesquels on a par la suite découvert des duplications du gène CYP2D6 — des métaboliseurs ultra-rapides à qui l'on aurait prescrit de la codéine en partant du principe erroné d'un métabolisme normal. Le séquençage du génome entier permet à la fois l'identification des variants et l'analyse du nombre de copies sur le locus CYP2D6.
Un seul test génomique couvre à vie la codéine, le tramadol, l'hydrocodone et tous les médicaments métabolisés par le CYP2D6
Le CYP2D6 métabolise non seulement la codéine et le tramadol, mais aussi un large éventail de médicaments appartenant à plusieurs classes thérapeutiques : les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, venlafaxine), les antipsychotiques (halopéridol, rispéridone), les bêtabloquants (métoprolol), les antiémétiques (ondansétron) et le tamoxifène. Un diplotype CYP2D6 complet issu du séquençage du génome entier fournit des informations prescriptives exploitables pour tous ces médicaments simultanément et de manière permanente. Le résultat est généré une seule fois et s'applique à toutes les futures prescriptions impliquant un médicament substrat du CYP2D6 — un atout pharmacogénomique à vie.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment dans le cadre de l'initiative « Codeine & Opioid Response » — pour les troubles liés au CYP2D6 et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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