Syndrome de CHARGE — une affection multisystémique complexe touchant 1 naissance sur 8 500, pour laquelle le diagnostic moléculaire du gène CHD7 permet de coordonner les soins cardiaques, oto-rhino-laryngologiques, ophtalmologiques et liés au développement dont ces enfants ont besoin dès la naissance.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier toutes les variantes pathogènes du gène CHD7 — qu'il s'agisse de variants faux-sens, de variants tronqués ou de variants structurels —, fournissant ainsi un diagnostic moléculaire qui relie entre elles des malformations congénitales apparemment sans rapport et oriente le protocole d'évaluation complet.
Syndrome de CHARGE
Le syndrome de CHARGE est une affection multisystémique causée par des variants pathogènes hétérozygotes du gène CHD7 (protéine 7 de liaison à l'ADN à hélicase et à domaine chromatique, chromosome 8q12.2), qui code pour un facteur de remodelage de la chromatine essentiel au développement des cellules de la crête neurale. CHARGE est un acronyme : colobome de l'œil, malformations cardiaques, atrésie des choanes, retard de croissance et de développement, anomalies génitales et anomalies de l'oreille (y compris la perte auditive et le dysfonctionnement vestibulaire). Le syndrome de CHARGE touche environ 1 naissance sur 8 500 à 10 000 et constitue la deuxième cause génétique la plus fréquente de surdicécité combinée après le syndrome d'Usher.
Le syndrome de CHARGE présente une expressivité très variable : cela va des nouveau-nés atteints d'une atrésie des choanes mettant leur vie en danger et de malformations cardiaques congénitales complexes nécessitant une intervention chirurgicale immédiate, jusqu'aux personnes légèrement touchées chez qui l'on diagnostique, pendant l'enfance, une perte auditive et des traits faciaux subtils. Plus de 90 % des variants du gène CHD7 sont de novo. Les principales manifestations comprennent le colobome (~80 %), les malformations cardiaques congénitales (la tétralogie de Fallot étant la plus fréquente, ~75 %), l'atrésie/sténose des choanes (~50 %), l'aplasie des canaux semi-circulaires (~100 % — pratiquement pathognomonique lorsqu'elle est complète), des anomalies des nerfs crâniens (paralysie faciale, difficulté à avaler) et l'hypogonadisme hypogonadotrope.
L'aplasie ou l'hypoplasie des canaux semi-circulaires, mise en évidence par tomodensitométrie de l'os temporal, est pratiquement pathognomonique du syndrome de CHARGE et est présente dans près de 100 % des cas confirmés par analyse moléculaire. Cette anomalie entraîne un dysfonctionnement vestibulaire important qui contribue à un retard dans l'acquisition des étapes motrices : les enfants atteints du syndrome de CHARGE ne parviennent souvent pas à marcher avant l'âge de 3 ou 4 ans en raison d'une déficience vestibulaire plutôt que d'un retard moteur primaire. Il est essentiel de reconnaître le rôle du système vestibulaire dans le retard moteur pour mettre en place une intervention thérapeutique appropriée (rééducation vestibulaire plutôt que kinésithérapie motrice standard).
L'aplasie des canaux semi-circulaires mise en évidence par tomodensitométrie de l'os temporal présente une sensibilité de près de 100 % pour le syndrome de CHARGE : il s'agit de la caractéristique la plus constante et elle doit conduire à un dépistage du gène CHD7 chez tout enfant présentant une perte auditive et des troubles de l'équilibre.
Plus de 90 % des variants du gène CHD7 sont de novo — il n'y a pas d'antécédents familiaux. Le diagnostic moléculaire permet de mettre en place un protocole d'évaluation multisystémique complet qu'aucun spécialiste ne serait en mesure de déclencher à lui seul.
Le syndrome de CHARGE est souvent diagnostiqué tardivement, car chaque anomalie est prise en charge par un spécialiste différent — ce qui fait que le tableau clinique passe inaperçu
Un enfant atteint du syndrome de CHARGE peut être suivi par un ophtalmologue (colobome), un cardiologue (malformation cardiaque), un ORL (atrésie des choanes, perte auditive), un endocrinologue (retard de la puberté) et un pédiatre spécialisé dans le développement — chaque spécialiste traitant les problèmes spécifiques à son domaine sans reconnaître le diagnostic global de syndrome de CHARGE. La confirmation moléculaire du gène CHD7 déclenche le protocole d'évaluation complet du syndrome de CHARGE : examen ophtalmologique complet, échocardiographie, scanner de l'os temporal, échographie rénale, bilan endocrinien et évaluation de l'alimentation — permettant ainsi d'identifier des anomalies jusque-là non diagnostiquées avant qu'elles ne provoquent des complications.
C'est un trouble vestibulaire — et non un retard moteur — qui est à l'origine de la marche tardive chez les patients atteints du syndrome de CHARGE. Un diagnostic correct modifie l'approche thérapeutique
On suppose souvent que les enfants atteints du syndrome de CHARGE qui commencent à marcher tardivement (généralement vers 3 ou 4 ans) souffrent d’un retard du développement moteur et leur prescrit-on alors une kinésithérapie standard. Or, la cause principale réside dans un dysfonctionnement vestibulaire dû à une aplasie des canaux semi-circulaires : ces enfants ont une force musculaire normale, mais sont incapables de maintenir leur équilibre. La rééducation vestibulaire, une approche thérapeutique fondamentalement différente de la kinésithérapie, constitue l'intervention appropriée. Cette distinction n'est établie que lorsque le diagnostic de CHD7/CHARGE conduit à réaliser une imagerie de l'os temporal et une évaluation vestibulaire.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au syndrome de CHARGE ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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