La maladie cœliaque — une réaction auto-immune au gluten étroitement liée aux gènes HLA-DQ2 et HLA-DQ8. Les tests génétiques permettent d'exclure la maladie cœliaque avec une quasi-certitude ou de confirmer une prédisposition génétique.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier les variants HLA-DQ2 et HLA-DQ8 qui déterminent la sensibilité au gluten, facilitant ainsi le diagnostic et permettant d'exclure la maladie cœliaque chez les personnes à risque.
Maladie cœliaque
La maladie cœliaque est une maladie auto-immune déclenchée par l'ingestion de gluten chez les personnes génétiquement prédisposées. Sa prévalence est d'environ 1 % à l'échelle mondiale, avec une prévalence plus élevée chez les populations d'origine européenne. Le tableau clinique est très variable : le tableau classique comprend une malabsorption (diarrhée, stéatorrhée, perte de poids), des douleurs abdominales et un retard de croissance chez les enfants ; la dermatite herpétiforme (manifestation cutanée prurigineuse) survient chez 15 à 25 % des patients cœliaques ; et les présentations non classiques comprennent une élévation isolée des enzymes hépatiques, une anémie, une ostéoporose ou des symptômes neurologiques. Le diagnostic repose sur des tests sérologiques (anticorps anti-transglutaminase tissulaire IgA, anticorps anti-endomysium) et une biopsie de l'intestin grêle montrant une atrophie villositaire. Il est remarquable de constater qu'environ 98,4 % des patients atteints de la maladie cœliaque sont porteurs soit du gène HLA-DQ2, soit du gène HLA-DQ8, ce qui fait du génotypage HLA un outil diagnostique puissant.
Les molécules HLA-DQ2 et HLA-DQ8 sont des molécules du CMH de classe II, des hétérodimères de chaînes α et β codées par des gènes étroitement liés dans la région HLA. HLA-DQ2 est composé des chaînes HLA-DQA1*05 et HLA-DQB1*02 ; HLA-DQ8 comprend les chaînes HLA-DQA1*03 et HLA-DQB1*03:02. Ces molécules possèdent des poches de liaison peptidique avec des exigences spécifiques en matière de résidus d'ancrage qui complètent les séquences peptidiques du gluten. Le mécanisme pathogène est à médiation cellulaire T : les peptides du gluten sont désamidés par la transglutaminase tissulaire, créant ainsi de puissants ligands du CMH pour les molécules HLA-DQ2 ou HLA-DQ8. Les lymphocytes T autoréactifs reconnaissent ces épitopes dérivés du gluten présentés par DQ2/DQ8, déclenchant des réponses Th1 et Th17 qui entraînent une inflammation intestinale et une atrophie villositaire. Environ 30 à 40 % de la population générale est porteuse de DQ2 ou DQ8, mais seuls 3 à 5 % développent la maladie cœliaque, ce qui indique que des facteurs génétiques et environnementaux supplémentaires sont nécessaires.
Le dépistage des allèles HLA-DQ2/DQ8 est particulièrement utile pour exclure la maladie cœliaque : l'absence de DQ2 et de DQ8 exclut pratiquement toute maladie cœliaque, avec une valeur prédictive négative très élevée (~100 %). Un résultat négatif chez un patient présentant des signes sérologiques suggérant une maladie cœliaque doit inciter à reconsidérer le diagnostic. Des résultats positifs confirment la présence d'un risque HLA mais ne permettent pas de diagnostiquer la maladie cœliaque ; des examens complémentaires (sérologiques et endoscopiques) sont nécessaires. Le test HLA est particulièrement utile chez les patients suivant déjà un régime sans gluten (la sérologie peut donner des résultats faussement négatifs), les enfants de moins de 2 ans (la sérologie est moins fiable) et les parents au premier degré de patients cœliaques (risque de 10 à 15 % dans la population). Chez les membres de la famille à risque asymptomatiques, l'absence de DQ2/DQ8 permet d'écarter de manière fiable la nécessité d'un dépistage endoscopique.
Le typage HLA-DQ2/DQ8 est utile pour faciliter le diagnostic et exclure certaines pathologies chez les populations à risque. Les panels standard peuvent présenter des capacités limitées en matière de typage HLA.
Le test HLA constitue un outil efficace pour exclure la maladie cœliaque
L'absence de HLA-DQ2 et HLA-DQ8 exclut pratiquement toute maladie cœliaque, avec une valeur prédictive négative très élevée (~100 %). Les tests génétiques standard peuvent ne pas inclure un typage complet des gènes HLA-DQA1 et HLA-DQB1. Cependant, les tests HLA ont leurs limites : les résultats positifs ne confirment qu'une prédisposition génétique, et non la présence de la maladie, car 30 à 40 % de la population générale est porteuse des gènes DQ2/DQ8, mais seulement 3 à 5 % développent la maladie cœliaque. Le séquençage du génome entier permet de recueillir des données sur les variants HLA, ce qui permet une évaluation définitive du risque lié aux gènes HLA-DQ2/DQ8 pour l'aide au diagnostic, le dépistage familial et l'exclusion de la maladie cœliaque en cas de dilemmes diagnostiques.
Le génotype HLA détermine le risque de maladie cœliaque et guide le dépistage familial
Les patients porteurs des gènes HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 présentent un risque génétique de maladie cœliaque ; ceux qui sont négatifs pour DQ2/DQ8 peuvent être rassurés quant au fait que la maladie cœliaque est extrêmement improbable. Dans les familles comptant un patient atteint de maladie cœliaque, le dépistage HLA-DQ2/DQ8 chez les parents au premier degré permet d'identifier les personnes présentant un risque génétique (et devant donc subir un dépistage sérologique) et celles qui n'en présentent pas (et peuvent ainsi éviter une surveillance inutile). Pour les patients suivant déjà un régime sans gluten, le test HLA permet de confirmer une suspicion de maladie cœliaque lorsque la sérologie est négative en raison de l'exclusion du gluten de l'alimentation. Consigné dans le dossier médical, le génotype HLA évite des restrictions alimentaires inutiles chez les non-porteurs et concentre la surveillance sur les porteurs présentant un risque génétique réel.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à la maladie cœliaque ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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