Hypersensibilité à la carbamazépine — Réactions spécifiques à certains allèles HLA provoquant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, avec un taux de mortalité pouvant atteindre 30 %, liées à l'anticonvulsivant le plus prescrit au monde.
Le séquençage du génome entier permet un typage HLA complet — incluant les allèles HLA-B*15:02 (essentiels pour les populations asiatiques) et HLA-A*31:01 (essentiels pour les populations européennes) en un seul résultat —, ce qui guide la décision thérapeutique la plus importante en pharmacogénomique de l'épilepsie.
Hypersensibilité à la carbamazépine — HLA-B*15:02
La carbamazépine (Tegretol) est l'un des anticonvulsivants les plus couramment prescrits dans le traitement de l'épilepsie focale, de la névralgie du trijumeau et du trouble bipolaire. Chez une partie des patients, la carbamazépine provoque des réactions cutanées indésirables graves : le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) — des réactions bulleuses à médiation immunitaire entraînant un décollement généralisé de la peau et des muqueuses, avec une perte tissulaire importante, un risque de septicémie et des taux de mortalité de 5 à 30 %. Ces réactions ne sont pas dose-dépendantes et se manifestent selon des schémas spécifiques aux allèles HLA, ce qui permet de les prédire avant le traitement.
Two HLA alleles have been validated as pharmacogenomic biomarkers for carbamazepine SJS/TEN in distinct populations. HLA-B*15:02 is strongly associated with SJS/TEN risk in Han Chinese, Thai, Malaysian, Vietnamese, and other Southeast Asian populations — allele frequency ranging from 5-15% in affected ethnic groups, essentially absent in European populations. HLA-B*15:02 carriers in Asian populations who receive carbamazepine have approximately a 5-10% risk of SJS/TEN, compared to <0.1% in non-carriers. HLA-A*31:01 is associated with carbamazepine hypersensitivity (including SJS/TEN but also milder maculopapular exanthema and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS) in Europeans, Japanese, and other populations where HLA-B*15:02 is rare. HLA-A*31:01 frequency is approximately 2-5% in European populations.
En 2007, la FDA a ajouté une mise en garde concernant la carbamazépine, recommandant que les patients d'origine asiatique subissent un dépistage du gène HLA-B*15:02 avant d'entamer un traitement par carbamazépine. Le CPIC fournit des recommandations de niveau A concernant la carbamazépine et les gènes HLA-B*15:02 et HLA-A*31:01. D'autres anticonvulsivants — lamotrigine, lévétiracétam, phénytoïne avec prise en compte appropriée du HLA, oxcarbazépine — peuvent être prescrits aux porteurs confirmés du gène de risque HLA. L'urgence du dépistage pré-traitement est soulignée par le caractère irréversible du SJS/TEN : une fois la réaction déclenchée, son évolution ne peut être interrompue, et l'issue dépend uniquement de l'arrêt précoce du médicament et de soins de soutien intensifs.
L'allèle HLA-B*15:02 est l'allèle déterminant chez les populations d'Asie du Sud-Est. L'allèle HLA-A*31:01 est l'allèle déterminant chez les populations européennes, japonaises et autres. Ces deux allèles doivent être pris en compte pour une évaluation pharmacogénomique complète du risque lié à la carbamazépine, quelle que soit l'origine ethnique.
Il existe des tests commerciaux spécifiques au HLA-B*15:02. Le séquençage du génome complet apporte en plus un typage HLA complet, couvrant le HLA-A*31:01, le HLA-B*58:01 (allopurinol), le HLA-B*57:01 (abacavir) et tous les autres allèles HLA pertinents sur le plan pharmacogénomique en un seul test.
Le dépistage du seul gène HLA-B*15:02 ne permet pas de détecter le risque d'hypersensibilité à la carbamazépine chez les Européens lié au gène HLA-A*31:01
Les tests HLA-B*15:02 disponibles dans le commerce pour le dépistage au chevet du patient ont été développés spécifiquement pour les populations de patients asiatiques auxquels on prescrit de la carbamazépine. Lorsqu’ils sont utilisés chez des populations de patients européens ou d’ascendance mixte, un résultat négatif pour le HLA-B*15:02 est correct mais incomplet : il ne tient pas compte du HLA-A*31:01, l’allèle principal responsable de l’hypersensibilité à la carbamazépine chez les Européens. Le CPIC recommande de réaliser un test de dépistage de l'HLA-A*31:01 chez tous les patients non asiatiques pour lesquels un traitement à la carbamazépine est envisagé. Un test portant uniquement sur l'HLA-B*15:02 ne permet pas de détecter le risque lié à l'HLA-A*31:01. Le séquençage du génome entier permet un typage complet de la classe I du HLA avec une résolution de 4 chiffres, couvrant simultanément tous les allèles HLA pertinents sur le plan pharmacogénomique.
Le typage HLA complet constitue un atout pharmacogénomique durable pour la carbamazépine, l'allopurinol, l'abacavir et les futurs médicaments
Le profil pharmacogénomique HLA ne se limite pas à la carbamazépine. Le gène HLA-B*58:01 permet de prédire le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et l'épidermolyse bulleuse (TEN) induits par l'allopurinol (en particulier chez les populations chinoises Han et coréennes). Le gène HLA-B*57:01 permet de prédire l'hypersensibilité à l'abacavir. Le HLA-A*31:01 prédit également une hypersensibilité à l'oxcarbazépine et à la phénytoïne chez certaines populations. Un patient nécessitant un traitement antiépileptique ou contre la goutte peut être confronté à plusieurs de ces décisions de prescription au cours de sa vie. Le typage HLA complet issu du séquençage du génome entier répond à toutes ces questions simultanément et de manière permanente, le résultat étant consigné dans le dossier médical pour être utilisé lors de chaque future prescription.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment pour l'hypersensibilité à la carbamazépine (HLA-B*15:02) et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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