La maladie de Canavan — une leucodystrophie progressive mortelle pour laquelle il n'existe aucun traitement et où le dépistage des porteurs constitue la seule mesure préventive, avec une fréquence de porteurs de 1 sur 40 dans les populations juives ashkénazes.
Le séquençage du génome complet permet de séquencer l'intégralité du gène ASPA, identifiant ainsi tous les variants pathogènes — y compris les allèles non ashkénazes rares qui échappent aux panels conçus pour le dépistage des porteurs ashkénazes —, afin d'offrir un conseil précis sur les risques liés à la procréation, quelle que soit l'origine ethnique.
Maladie de Canavan
La maladie de Canavan est une leucodystrophie autosomique récessive causée par des variants pathogènes du gène ASPA (aspartoacylase) situé sur le chromosome 17p13.2. Le gène ASPA code pour l'enzyme aspartoacylase, qui hydrolyse le N-acétylaspartate (NAA) dans le cerveau. Une déficience en aspartoacylase entraîne une accumulation de NAA, ce qui altère la formation de la myéline et provoque une dégénérescence spongieuse progressive de la substance blanche. La maladie de Canavan classique se manifeste pendant la petite enfance : la régression du développement commence entre 3 et 6 mois, avec une macrocéphalie, une hypotonie sévère, un mauvais contrôle de la tête, une perte progressive des acquis moteurs, une déficience visuelle et des crises épileptiques. Il n'existe aucun traitement efficace, et les enfants atteints décèdent généralement au cours de la première décennie de leur vie.
La maladie de Canavan est nettement plus fréquente au sein de la population juive ashkénaze. Deux variants pathogènes représentent la grande majorité des allèles de la maladie chez les Ashkénazes : p.Glu285Ala (E285A) et p.Tyr231Ter (Y231X), qui représentent ensemble environ 97 à 98 % des allèles pathogènes de l'ASPA chez les Ashkénazes. La fréquence combinée des porteurs chez les Juifs ashkénazes est d'environ 1 sur 40 à 55, ce qui en fait l'une des pathologies prioritaires pour les programmes de dépistage des porteurs ashkénazes, au même titre que la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Gaucher, l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom et d'autres. Dans les populations non ashkénazes, la fréquence des porteurs est d’environ 1 sur 300 à 400, avec un spectre plus large et moins bien caractérisé de variants rares de l’ASPA, ce qui rend le panel ashkénaze à deux variants inadéquat pour le dépistage pan-ethnique des porteurs.
Le dépistage des porteurs de la maladie de Canavan permet aux couples à risque — dont les deux partenaires sont porteurs — d'avoir recours au dépistage génétique préimplantatoire (PGT-M) dans le cadre d'une FIV, au diagnostic prénatal par prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse, ou encore de prendre des décisions éclairées en matière de procréation. La thérapie génique utilisant des vecteurs AAV pour administrer de l'ASPA fonctionnelle au SNC a montré une certaine efficacité biochimique lors des premières études cliniques, mais n'a pas encore démontré d'amélioration clinique significative chez les patients atteints. La maladie de Canavan illustre parfaitement l'intérêt des programmes de dépistage des porteurs : en l'absence de traitement efficace, la prévention par l'identification des couples porteurs est la seule intervention capable de modifier de manière fiable l'issue de la maladie.
Les panels à deux variants ashkénazes détectent 97 à 98 % des allèles ASPA ashkénazes, mais présentent une faible sensibilité dans les populations non ashkénazes. Un séquençage complet du gène ASPA est nécessaire pour un dépistage précis des porteurs, quelle que soit l'origine ethnique.
Les couples non ashkénazes porteurs ne sont pas détectés par les panels ASPA à deux variants ashkénazes
Les programmes de dépistage des porteurs de la maladie de Canavan destinés aux populations juives ashkénazes recherchent les variants E285A et Y231X — les deux variants qui représentent environ 97 à 98 % des allèles pathogènes de l'ASPA chez les Ashkénazes. Lorsque ces panels sont utilisés chez des personnes non ashkénazes — ou chez des couples mixtes ashkénazes/non ashkénazes —, la sensibilité est nettement inférieure. Il existe des cas documentés de couples non ashkénazes dans lesquels l'un des partenaires a été testé porteur positif sur le panel ashkénaze et l'autre négatif, mais qui ont ensuite eu un enfant atteint parce que le partenaire non ashkénaze était porteur d'une variante rare de l'ASPA non incluse dans le panel limité. Le séquençage du génome entier lit la séquence codante complète de l'ASPA, offrant une sensibilité équivalente quelle que soit l'ascendance.
Les résultats du dépistage génétique avant la grossesse permettent d'envisager l'ensemble des options en matière de procréation ; les résultats obtenus pendant la grossesse limitent les choix possibles
Les couples porteurs de la maladie de Canavan identifiés avant la conception ont accès à l'ensemble des options de procréation : FIV avec DPI-M (sélection garantie d'embryons sains), conception naturelle suivie d'un diagnostic prénatal par prélèvement villositaire ou amniocentèse, recours à des gamètes de donneurs, adoption ou acceptation du risque. Les couples qui reçoivent les résultats de leur test de porteur après la conception sont limités au diagnostic prénatal et au choix entre l'interruption ou la poursuite de la grossesse — un ensemble de décisions plus restreint et souvent plus difficile à vivre sur le plan émotionnel. Le dépistage prénatal des porteurs par séquençage du génome entier fournit des résultats dans le délai idéal pour une planification reproductive en toute connaissance de cause.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — qu'elles concernent la maladie de Canavan ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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