Syndrome de prédisposition tumorale BAP1 — syndrome de cancer héréditaire à forte pénétrance récemment identifié, dans lequel une variante génétique prédispose simultanément à quatre types de cancer différents, dont beaucoup sont extrêmement rares dans la population générale.
Le séquençage du génome entier permet d'identifier des variants pathogènes du gène BAP1 — répertoriés dans la liste ACMG SF v3.2 — dans le cadre d'un syndrome où un seul résultat génétique justifie une surveillance pour le mélanome uvéal, le mésothéliome, le mélanome cutané et le carcinome rénal.
Syndrome de prédisposition tumorale BAP1
Le syndrome de prédisposition tumorale BAP1 (BAP1-TPDS) est un syndrome de cancer héréditaire autosomique dominant causé par des variants pathogènes germinaux du gène BAP1 (protéine 1 associée à BRCA1) situé sur le chromosome 3p21.1. BAP1 est une déubiquitylase qui joue un rôle dans le remodelage de la chromatine, la réponse aux dommages de l'ADN et le contrôle du cycle cellulaire. Les variants pathogènes germinaux du gène BAP1 n'ont été systématiquement caractérisés qu'à partir de 2011 — ce syndrome a été décrit relativement récemment, ce qui signifie que de nombreuses familles touchées ont accumulé plusieurs cancers inhabituels pendant des générations sans explication héréditaire. Le BAP1-TPDS est désormais reconnu comme un syndrome de prédisposition à des tumeurs multiples à forte pénétrance.
Le spectre des tumeurs associées au syndrome BAP1-TPDS est caractéristique : les porteurs présentent des risques considérablement accrus de développer : un mélanome uvéal (mélanome oculaire touchant la choroïde, l'iris et le corps ciliaire ; >50 fois le risque dans la population générale), le mésothéliome pleural malin (un cancer rare fortement associé à l'exposition à l'amiante, dont on sait désormais qu'il touche également les porteurs du gène BAP1 ayant des antécédents d'exposition minimes ou inexistants), le mélanome cutané (mélanomes primaires multiples, souvent accompagnés de tumeurs intradermiques atypiques mélanocytaires distinctives présentant une mutation du gène BAP1 — lésions dites « BAPomes ») et le carcinome rénal (en particulier les sous-types à cellules claires et chromophobes). Chacun de ces cancers est rare pris individuellement ; leur cooccurrence au sein d'une même famille constitue le signal épidémiologique qui a permis d'identifier le syndrome BAP1-TPDS.
Les implications cliniques d'un diagnostic moléculaire du BAP1 sont immédiates et concernent plusieurs spécialités. Un examen ophtalmologique annuel comprenant une évaluation fundoscopique (surveillance du mélanome uvéal), un examen dermatologique annuel avec dermatoscopie (surveillance du mélanome cutané et du BAPome), une imagerie rénale à partir de la troisième ou quatrième décennie (surveillance du CCR), l'envisagement d'une imagerie thoracique annuelle (surveillance du mésothéliome chez les porteurs exposés) et un dépistage en cascade de tous les parents au premier degré sont mis en place dès le diagnostic. Il est essentiel de noter que le mésothéliome associé au gène BAP1 est désormais reconnu comme une entité clinique distincte du mésothéliome induit par l'amiante : les patients atteints de mésothéliome BAP1 sont généralement plus jeunes, ont une survie plus longue après le diagnostic et peuvent présenter des profils de réponse à la chimiothérapie différents.
Le gène BAP1 n'a été identifié comme gène responsable d'un cancer héréditaire qu'après 2011 et ne figure pas dans de nombreux panels de dépistage du cancer héréditaire plus anciens. Les familles touchées par un mélanome uvéal, un mésothéliome ou une concentration inhabituelle de cas de cancer peuvent être porteuses de la mutation BAP1-TPDS sans avoir jamais fait l'objet d'un dépistage approprié.
Le gène BAP1 n'est pas inclus dans les anciens panels de dépistage du cancer héréditaire — les familles présentant des antécédents de cancer inhabituels n'ont jamais fait l'objet de tests
La caractérisation systématique du gène BAP1-TPDS n'a débuté qu'en 2011. De nombreuses familles présentant des variants pathogènes du gène BAP1 ont bénéficié, au cours de la décennie précédente, de panels de dépistage du cancer héréditaire qui n'incluaient pas le gène BAP1. Les personnes ayant des antécédents familiaux de mélanome uvéal, de mésothéliome ou de regroupement inhabituel de mélanomes et de cancers du rein — le spectre tumoral cardinal du gène BAP1 — peuvent avoir reçu des résultats négatifs lors de tests effectués avant 2011 ou à partir de panels qui n'ont jamais ajouté le gène BAP1 à leur liste de gènes. Le séquençage du génome entier évalue l'ensemble du génome et identifie les variants pathogènes du gène BAP1, quelle que soit la date à laquelle le séquençage a été effectué, sans être limité par une liste de gènes prédéfinie.
Un résultat positif au test BAP1 déclenche simultanément quatre protocoles de surveillance du cancer
Contrairement aux syndromes de cancer héréditaire, où un seul gène prédispose principalement à un type de cancer, le syndrome BAP1-TPDS nécessite une surveillance coordonnée portant sur quatre types de cancer distincts : le mélanome uvéal (ophtalmologie), le mélanome cutané (dermatologie), le carcinome rénal (urologie/radiologie) et le mésothéliome (pneumologie/oncologie). Cette coordination pluridisciplinaire commence dès le premier diagnostic moléculaire et se poursuit chaque année tout au long de la vie. Chaque modalité de surveillance concerne un cancer qui n’est pas couvert par le dépistage standard de la population : aucun programme général de dépistage du cancer ne couvre actuellement le mélanome uvéal, et le dépistage du mésothéliome n’est pas systématique chez les porteurs de BAP1 non diagnostiqués. Un diagnostic moléculaire est la condition préalable à la mise en place de ce réseau de surveillance multi-organique.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au syndrome de prédisposition tumorale BAP1 ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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