Risque de cancer héréditaire lié au gène ATM — gène impliqué dans la réparation des dommages causés à l'ADN, figurant sur la liste des résultats secondaires de l'ACMG, qui entraîne un risque accru de cancer du sein, du pancréas et de la prostate et influence directement la sensibilité aux inhibiteurs de PARP et à la chimiothérapie à base de platine.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser simultanément les 66 exons du gène ATM — c'est le seul moyen de détecter de manière fiable l'ensemble des variants de l'ATM, y compris les délétions étendues et les variants introniques profonds que les panels de dépistage standard du cancer sous-estiment systématiquement.
Risque de cancer héréditaire lié à l'ATM
Le gène ATM (ataxia-telangiectasia mutated) code pour une protéine kinase sérine-thréonine qui est un régulateur clé de la réponse aux cassures double brin de l'ADN. Les variants pathogènes bialléliques du gène ATM sont responsables de l'ataxie-télangiectasie (AT), une maladie multisystémique rare et grave caractérisée par une ataxie cérébelleuse, une apraxie oculomotrice, une immunodéficience, des télangiectasies et un risque de cancer nettement accru — en particulier de tumeurs malignes lymphoïdes. Les variants pathogènes hétérozygotes de l'ATM, présents chez environ 0,5 à 1 % de la population générale, sont associés à un syndrome de prédisposition au cancer moins grave mais cliniquement significatif, qui n'a été caractérisé avec précision que ces dernières années grâce à des études génomiques à grande échelle menées sur la population.
Les porteurs hétérozygotes du gène ATM présentent un risque estimé de cancer du sein de 20 à 25 % au cours de leur vie (contre environ 12 % en moyenne dans la population générale) ; les recommandations du NCCN préconisent une surveillance renforcée du cancer du sein (IRM mammaire annuelle à partir de 40 ans) pour les personnes concernées. Les porteurs du gène ATM présentent également un risque accru de cancer du pancréas (environ 5 à 7 % au cours de la vie, contre environ 1,5 % en moyenne dans la population), un risque accru de cancer de la prostate chez les hommes (en particulier de forme de haut grade), ainsi qu'un risque potentiellement accru de cancer colorectal et d'ovaire. Le gène ATM figure désormais dans la liste des résultats secondaires de l'ACMG SF v3.2, reflétant le consensus selon lequel des changements cliniques concrets sont justifiés pour les porteurs identifiés.
Le statut ATM a des implications directes qui vont au-delà de la stratification du risque de cancer : il s'agit d'un biomarqueur théranostique. Les cancers survenant chez les patients présentant un déficit en ATM peuvent être particulièrement sensibles aux agents qui exploitent les déficiences des voies de réparation de l'ADN : les inhibiteurs de PARP, la chimiothérapie à base de platine et les inhibiteurs de la kinase ATM actuellement en cours d'essais cliniques. Le statut ATM germinal guide désormais les décisions thérapeutiques en matière de cancer : l'olaparib est approuvé par la FDA pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les patients présentant des variants pathogènes de l'ATM, et des essais cliniques évaluent actuellement des associations d'inhibiteurs de PARP pour le cancer du pancréas chez les porteurs de l'ATM. Ce double rôle — gestion du risque de cancer héréditaire et choix du traitement — rend de plus en plus urgent le génotypage complet de l'ATM.
Le gène ATM comporte 66 exons et compte plus de 3 000 variants répertoriés. Bon nombre des variants ATM signalés sont des variants de signification incertaine : un séquençage complet du gène, associé à un contexte fonctionnel, est nécessaire pour les interpréter correctement.
Le gène ATM comporte 66 exons et des milliers de variants — les panels restreints passent souvent à côté d'allèles pathogènes rares
Le gène ATM est l'un des plus grands gènes de prédisposition au cancer ; il s'étend sur 150 kilobases et comporte 66 exons codants. Plus de 3 000 variants de séquence ATM ont été répertoriés, dont la majorité sont des variants faux-sens de signification incertaine. Les variants tronqués (non-sens, décalage du cadre de lecture, site d'épissage essentiel) sont classés de manière définitive comme pathogènes lorsqu'ils sont identifiés. Les délétions importantes de l'ATM — détectables uniquement par analyse des variants du nombre de copies — représentent une part significative des variants pathogènes de l'ATM dans les cas de cancer familial et ne sont pas détectées de manière fiable par le séquençage standard. Le séquençage du génome entier couvre l'ensemble des 66 exons avec une analyse simultanée des variants du nombre de copies, permettant ainsi de déterminer l'ensemble du spectre des variants de l'ATM.
Le statut de l'ATM germinal détermine désormais l'éligibilité aux inhibiteurs de PARP dans le cancer de la prostate
La FDA a approuvé l'olaparib (Lynparza) et le rucaparib (Rubraca) pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les patients présentant des variants pathogènes du gène ATM, en association avec des variants des gènes BRCA1/2. Cette autorisation fait du test génétique germinal de l'ATM un critère permettant directement de prescrire un traitement aux patients atteints d'un cancer de la prostate : un patient dont le test génétique complet révèle une mutation positive du gène ATM peut être éligible à une monothérapie par inhibiteur de PARP plutôt qu'à une chimiothérapie. Des essais cliniques évaluent également les inhibiteurs de PARP spécifiquement dans le cancer du pancréas ATM-positif germinal (un contexte où les options approuvées sont très rares). Un génotypage ATM complet — et non un panel partiel susceptible de passer à côté de variants tronqués ou structurels rares — est nécessaire pour déterminer avec précision le statut somatique par rapport au statut germinal et évaluer l'éligibilité au traitement.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'il s'agisse du risque de cancer héréditaire lié au gène ATM ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous accompagnons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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