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Rapport sur les affections · Cardiovasculaire

Anévrisme de l'aorte

Le séquençage du génome entier identifie des variants des gènes FBN1, TGFBR1, MYH11 et d'autres gènes vasculaires, ce qui permet de mettre en place des protocoles de surveillance et de planifier une intervention chirurgicale éclairée pour les maladies aortiques héréditaires.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une dilatation localisée et pathologique de l'aorte causée par une fragilisation de sa paroi, entraînant un risque de rupture. Environ 20 à 30 % des cas sont liés à une prédisposition héréditaire.

Les maladies aortiques thoraciques héréditaires regroupent un ensemble d'affections prédisposant à l'anévrisme de l'aorte thoracique et à la dissection (TAAD), une urgence vitale au cours de laquelle la paroi aortique se déchire et provoque une hémorragie massive. Environ 20 % des anévrismes de l'aorte thoracique ont une origine familiale. Les variants de FBN1 provoquent le syndrome de Marfan (prévalence d'environ 1 sur 5 000), qui touche l'aorte, les yeux et le squelette. Les variants de TGFBR1 provoquent le syndrome de Loeys-Dietz, caractérisé par une atteinte aortique agressive à début précoce, des traits craniofaciaux et une fragilité des tissus. Les variants de MYH11 provoquent une TAAD familiale non syndromique, souvent associée à un canal artériel persistant. Ces trois affections suivent un mode de transmission autosomique dominant. La dissection aortique peut survenir sans signe d'alerte à des diamètres aortiques considérés comme sûrs dans la population générale, en particulier dans le syndrome de Loeys-Dietz, où une dilatation aortique agressive et une dissection peuvent survenir à des diamètres aortiques relativement faibles.

FBN1 code la fibrilline-1, un composant structural majeur des microfibrilles de la matrice extracellulaire ; les variants pathogènes fragilisent le tissu conjonctif et dérèglent la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), provoquant une dilatation progressive de la racine aortique. Plus de 3 000 variants de FBN1 ont été répertoriés. TGFBR1 code un récepteur de type I du TGF-β ; les variants à perte de fonction augmentent paradoxalement la signalisation du TGF-β dans la paroi aortique, favorisant la formation d'anévrismes plus agressifs. MYH11 code la chaîne lourde de la myosine du muscle lisse ; ses variants altèrent la contraction des cellules musculaires lisses vasculaires, compromettant l'intégrité de la paroi aortique. Au total, onze gènes présentent un risque TAAD à forte pénétrance confirmé, mais trois d'entre eux (FBN1, TGFBR1 et MYH11) sont responsables de la majorité des cas héréditaires.

La confirmation d'un diagnostic de maladie aortique héréditaire fait basculer la prise en charge vers une prévention active. Pour la maladie liée à FBN1, une imagerie régulière (échocardiographie ou scanner/IRM) suit le diamètre de la racine aortique ; les bêta-bloquants ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ralentissent la dilatation aortique et retardent la dissection. Un remplacement préventif de la racine aortique est proposé lorsque la racine atteint un seuil propre à chaque diamètre : généralement 5,0 à 5,5 cm pour FBN1, mais nettement plus bas (~5,0 cm) pour TGFBR1, car le risque de dissection est plus élevé à des diamètres plus petits. Les seuils propres à chaque gène sont essentiels : appliquer le mauvais critère retarde une intervention nécessaire et augmente le risque de mort subite. L'identification d'un variant pathogène permet un dépistage en cascade des apparentés, afin d'orienter la surveillance par imagerie et la planification chirurgicale. Il est conseillé de limiter son activité physique (éviter les sports intenses).

Les variants de FBN1, TGFBR1 et MYH11 ont des phénotypes et des seuils chirurgicaux distincts : FBN1 est en général moins sévère, TGFBR1 est plus agressif avec un seuil de dissection plus bas, et MYH11 correspond à une TAAD non syndromique.

Les 4 maladies que nous analysons

Anévrisme de l'aorte

Un anévrisme formé dans la paroi de la portion proximale de l'aorte descendante, dans le prolongement de la crosse aortique.

Ce que change un diagnostic

Bêtabloquants, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, remplacement prophylactique de la racine aortique, limitation des activités physiques intenses

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ruptured abdominal aortic aneurysm; aortic aneurysm (disease); aortic aneurysm of unspecified site, ruptured; ruptured thoracic aneurysm; ruptured thoracic aortic aneurysm; ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm; thoracic aortic aneurysm which HAS ruptured

Inclut 7 sous-types associés ↓
  • abdominal aortic aneurysm
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 1
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 2
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 3
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 4
  • familial abdominal aortic aneurysm
  • thoracic aortic aneurysm
MONDO:0005160MedGen 362

Anévrisme et dissection de l'aorte thoracique familiaux

Autosomique dominant

Élargissement et déchirure héréditaires de l'aorte thoracique, causés par des variations dans des gènes tels que ACTA2, MYH11, MYLK, LOX, PRKG1, MFAP5 et THSD4.

Ce que change un diagnostic

Le fait de connaître cette affection permet de bénéficier d'un suivi régulier de l'aorte par imagerie, d'un contrôle de la tension artérielle et d'une chirurgie préventive au moment opportun, ainsi que d'un dépistage chez les membres de votre famille.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Erdheim disease; familial aortic dissection; familial non-syndromic TAAD; familial TAAD; FTAAD; nonsyndromic familial thoracic aortic aneurysm and dissection; nonsyndromic heritable thoracic aortic disease; nonsyndromic HTAD; ns-FTAAD; nsHTAD

Inclut 11 sous-types associés ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 1
  • aortic aneurysm, familial thoracic 10
  • aortic aneurysm, familial thoracic 12
  • aortic aneurysm, familial thoracic 2
  • aortic aneurysm, familial thoracic 4
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • aortic aneurysm, familial thoracic 7
  • aortic aneurysm, familial thoracic 8
  • aortic aneurysm, familial thoracic 9
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
MONDO:0019625Orphanet 91387MedGen 1644766

Syndrome de dysfonction multisystémique des cellules musculaires lisses

Autosomique dominant

Ensemble d'affections causées par des variations de ACTA2 pouvant toucher l'aorte, les artères cérébrales, les pupilles, l'intestin et la vessie.

Ce que change un diagnostic

Le fait de connaître cette affection permet de bénéficier d'un suivi de l'aorte et des vaisseaux sanguins cérébraux par imagerie.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

ACTA2-related smooth muscle dysfunction syndrome; congenital mydriasis, patent ductus arteriosus, thoracic aortic aneurysm, and vasculopathy

Inclut 2 sous-types associés ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • Moyamoya disease 5
MONDO:0013452OMIM 613834Orphanet 404463MedGen 462551

Prédisposition à l'anévrisme de l'aorte thoracique familial 11

Autosomique dominant

Prédisposition héréditaire à l'anévrisme et à la dissection de l'aorte thoracique liée à des variations de FOXE3.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

AAT11

MONDO:0044301OMIM 617349MedGen 1377970

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels TAAD standard analysent 11 à 20 gènes, mais n'identifient des mutations que dans environ 30 % des cas de maladie aortique thoracique familiale non syndromique.

La plupart des maladies familiales de l'aorte thoracique restent non élucidées sur le plan génétique

Les panels TAAD analysent généralement 11 à 20 gènes associés aux maladies aortiques héréditaires. Toutefois, les mutations identifiables dans les gènes connus ne rendent compte que d'environ 30 % des cas de TAAD familiale non syndromique. FBN1 et les gènes du syndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1, TGFBR2) ensemble ne représentent qu'environ 10 % des TAAD familiales. ACTA2 (actine alpha du muscle lisse) en représente 12 à 21 % ; MYH11 et d'autres gènes en représentent des fractions plus faibles. La majorité des TAAD familiales reste génétiquement inexpliquée, ce qui suggère l'existence de gènes non encore découverts, d'une hérédité oligogénique ou de contributions polygéniques. Le séquençage du génome entier permet à la fois de détecter des variants rares et de calculer un score de risque polygénique à l'échelle du génome.

Un résultat guide les seuils chirurgicaux et prévient la dissection

Lorsqu'un variant pathogène de maladie aortique est confirmé, les seuils chirurgicaux propres à chaque gène deviennent essentiels pour prévenir la mort subite. La maladie liée à FBN1 justifie en général une chirurgie préventive lorsque le diamètre de la racine aortique atteint 5,0 à 5,5 cm ; le syndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1) justifie une chirurgie préventive à des diamètres nettement plus petits (~5,0 cm, voire moins) en raison du risque de dissection plus élevé à ces tailles. Utiliser le mauvais seuil (fonder la décision chirurgicale sur les recommandations générales de la population plutôt que sur les critères propres à chaque gène) retarde une intervention nécessaire. Le dépistage en cascade identifie les apparentés à risque avant leur première imagerie, permettant une surveillance à vie et la prévention d'une dissection aortique soudaine grâce à une chirurgie préventive.

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