Le syndrome d'Angelman — une affection neurodéveloppementale grave causée par quatre mécanismes génétiques distincts, qui nécessite désormais l'identification du sous-type moléculaire, les essais de thérapie génique permettant de transformer un génotypage précis en traitement direct.
Le séquençage du génome entier permet de caractériser simultanément les quatre mécanismes moléculaires du syndrome d'Angelman — les variants du gène UBE3A, les délétions 15q11-q13, la disomie uniparentale paternelle et les anomalies des centres d'empreinte génétique — à l'ère des thérapies de précision émergentes.
Syndrome d'Angelman
Le syndrome d'Angelman (SA) est un trouble grave du développement neurologique caractérisé par une déficience intellectuelle, l'absence de langage, des crises épileptiques, une ataxie, une microcéphalie, des traits faciaux caractéristiques et un comportement particulièrement joyeux et sociable, avec des sourires et des rires fréquents. Il touche environ 1 personne sur 12 000 à 20 000. Cette affection est causée par la perte de fonction de la copie maternelle du gène UBE3A situé sur le chromosome 15q11-q13, qui code pour une ubiquitine ligase E3. Le gène UBE3A est soumis à l'empreinte génomique dans les neurones : seule la copie héritée de la mère est exprimée, tandis que la copie paternelle est silencée par un transcrit antisens non codant (UBE3A-ATS). La perte de la copie maternelle de l'UBE3A entraîne donc la disparition de l'expression de la protéine UBE3A dans les neurones.
Le syndrome d'Angelman résulte de quatre mécanismes génétiques distincts, chacun présentant des risques de récidive et des implications thérapeutiques différents : (1) Délétions maternelles étendues sur le segment 15q11-q13 — cause la plus fréquente, représentant environ 70 à 75 % des cas, détectables par analyse chromosomique sur puce à ADN ou par analyse des variants du nombre de copies ; (2) Disomie uniparentale (UPD) paternelle du chromosome 15 — deux copies paternelles et aucune copie maternelle, représentant environ 7 % des cas, détectable par analyse de la méthylation ; (3) Anomalies du centre d'empreinte — microdélétions ou erreurs épigénétiques affectant la région de contrôle de l'empreinte, représentant environ 3 % des cas ; (4) Variants de séquence du gène UBE3A — variants intragéniques pathogènes du gène UBE3A représentant environ 10 à 15 % des cas, détectables par séquençage génétique. Environ 10 % des cas d'AS diagnostiqués cliniquement restent sans explication moléculaire.
Le paysage thérapeutique du syndrome d'Angelman a été bouleversé par l'émergence de traitements à base d'oligonucléotides antisens (ASO) conçus pour inactiver le transcrit paternel UBE3A-ATS, ce qui permet de débloquer l'expression de l'UBE3A paternel et de rétablir la protéine UBE3A neuronale. Plusieurs essais cliniques (dont le GTX-102 et d'autres) sont en cours ou ont déjà fait l'objet de rapports présentant des résultats préliminaires. Ces thérapies agissent en activant l'allèle paternel UBE3A silencé et nécessitent donc que la copie paternelle de l'UBE3A soit intacte — elles ne concernent que les patients chez lesquels la perte de la fonction maternelle n'est pas accompagnée d'une perte de l'allèle paternel (c'est-à-dire les délétions, l'UPD et les anomalies d'empreinte génétique, et non les variants de séquence de l'UBE3A où la copie paternelle est toujours silencée mais intacte). La connaissance du mécanisme moléculaire est essentielle pour déterminer l'éligibilité à l'essai.
Les quatre mécanismes à l'origine du syndrome d'Angelman présentent des risques de récidive différents : les délétions et les variants du gène UBE3A peuvent être héréditaires ; l'UPD présente un faible risque de récidive ; les microdélétions du centre d'empreinte génétique peuvent entraîner une récidive dans jusqu'à 50 % des cas. Une classification moléculaire précise permet de déterminer le conseil génétique à prodiguer.
Le diagnostic du syndrome d'Angelman nécessite plusieurs tests : analyse de la méthylation, micropuce chromosomique et séquençage du gène UBE3A. Le séquençage du génome entier permet d'étudier les quatre mécanismes moléculaires en un seul test, notamment les variants du nombre de copies, les anomalies d'empreinte génétique et les variants de séquence du gène UBE3A.
Les parcours diagnostiques séquentiels comportant plusieurs examens retardent le traitement dans le cas d'une affection où le temps est un facteur déterminant
La pratique diagnostique standard actuelle en cas de suspicion de syndrome d'Angelman consiste en une cascade de tests séquentiels : d'abord une PCR spécifique à la méthylation ou une MLPA (permettant de détecter les délétions, l'UPD et les anomalies d'empreinte génétique), suivie d'une analyse par micropuce chromosomique si la méthylation est anormale, puis d'un séquençage du gène UBE3A si l'étude de la méthylation est normale. Chaque étape nécessite du temps, des échantillons et des coûts supplémentaires. Le délai moyen avant le diagnostic du syndrome d'Angelman est d'environ 3 ans à compter de l'apparition des symptômes — un délai pendant lequel les familles vivent sans réponses et, surtout, avant que des traitements émergents puissent potentiellement être mis en place. Le séquençage du génome entier évalue simultanément les quatre mécanismes moléculaires.
Pour pouvoir bénéficier d'un traitement par ASO, il faut connaître le mécanisme à l'origine de la maladie
Le GTX-102 et les oligonucléotides antisens similaires ciblant l'UBE3A-ATS agissent en débloquant l'expression de l'allèle paternel de l'UBE3A. Pour que cela permette de restaurer la fonction neuronale de l'UBE3A, l'allèle paternel de l'UBE3A doit être présent et intact. Les patients présentant de grandes délétions 15q11-q13 — qui sont totalement dépourvus de l'allèle paternel de l'UBE3A — ne sont pas éligibles à ce traitement basé sur ce mécanisme. Les patients présentant des variants de séquence de l'UBE3A ont un allèle paternel de l'UBE3A intact qui pourrait potentiellement être débloqué. L'établissement du mécanisme moléculaire précis — délétion vs UPD vs défaut d'empreinte génétique vs variant de l'UBE3A — est donc une condition préalable à l'inscription à un essai clinique et au choix d'un futur traitement approuvé.
L'intégralité de votre ADN (et non pas seulement une partie)
Les tests génétiques traditionnels ne portent que sur des ensembles restreints de gènes, laissant de côté la majeure partie de votre génome. Nous séquençons l'intégralité de votre génome : chaque gène et chaque région entre les gènes.
Analyses approfondies et rapports spécialisés
Facile à lire et contenant des réponses sur lesquelles vous et votre médecin pouvez vous appuyer. Pas un dossier à décrypter — plus de 200 rapports cliniques, classés par catégorie.
Votre test gagne en valeur chaque année
Votre ADN ne change pas, mais les progrès de la génomique s'accélèrent. Chaque mois, de nouveaux liens entre des variants et des maladies sont mis en évidence. Nous validons ces résultats et mettons automatiquement à jour vos rapports. Votre test gagne en valeur chaque année.
Les résultats que les médecins obtiennent dans les cas les plus difficiles.
Quarante ans d'incertitude. Un seul test.
Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
Une lecture attentive permet d'avoir une vision d'ensemble.
Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
Jennifer a fait séquencer son génome avec Dante deux ans avant que son cancer du sein ne soit diagnostiqué. Lorsque le traitement a commencé, les données pharmacogénomiques de Dante ont montré que la chimiothérapie qui lui avait été prescrite entraînerait de graves effets indésirables. Son médecin a choisi une alternative — et elle a pu bénéficier d'un traitement efficace dès le premier jour.
Toute question d'ordre génétique mérite une réponse exhaustive.
Que vous cherchiez des réponses aujourd’hui ou que vous souhaitiez préserver votre santé pour demain, le séquençage complet de votre génome est le seul point de départ possible.
C'est de famille. Vous pouvez désormais savoir si c'est dans vos gènes.
Votre génome contient des variants héréditaires associés à des pathologies telles que les maladies cardiaques, le cancer et les troubles neurologiques. Nous les analysons tous, en y apportant toute la rigueur clinique nécessaire pour donner tout son sens au résultat.
En savoir plus →Quand les analyses de laboratoire classiques indiquent que tout va bien. Et que vous savez que ce n'est pas le cas.
Les tests de dépistage classiques recherchent un ensemble prédéfini de réponses. Nous séquencons l'intégralité de votre ADN — y compris les parties qu'aucun test n'a été conçu pour analyser. Si la réponse se trouve dans votre génome, nous vous aiderons à la trouver.
En savoir plus →Votre diagnostic est peut-être correct. Votre plan de traitement est peut-être incomplet.
Vos gènes déterminent quels traitements ont le plus de chances d'être efficaces — et lesquels ne le sont pas. Nous fournissons à votre médecin les outils et les informations nécessaires pour établir votre plan de traitement.
En savoir plus →Tu veux le savoir avant que quelque chose ne t'oblige à te poser la question.
Certaines personnes n'attendent pas d'avoir reçu un diagnostic ou de connaître leurs antécédents familiaux pour agir. Le séquençage du génome complet vous offre dès aujourd'hui une vue d'ensemble complète de votre profil génétique, ce qui vous permet, à vous et à votre médecin, de prendre des décisions éclairées avant que la situation ne devienne urgente.
En savoir plus →Vous avez déjà fait un test ADN. Voici ce qu'il n'a pas pu vous révéler.
La plupart des tests ADN grand public analysent moins de 0,1 % de votre génome. Nous, nous l'analysons dans son intégralité.
En savoir plus →Des résultats de qualité clinique. Choisi par les particuliers, recommandé par les médecins pour leurs cas les plus complexes.
Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au syndrome d'Angelman ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
- Rapports génomiques personnalisés pour vos membres
- Réductions pour les groupes et formules sur mesure
- N'importe quel pays — y compris les groupes virtuels
- Maladies rares et courantes prises en charge
Message reçu.
Nous vous contacterons dans les deux jours ouvrables. Pour nous contacter directement : hello@dantelabs.com
Un test.
Une vie de réponses.
Un kit, livré à votre domicile. Le séquençage complet de votre génome selon les normes cliniques utilisées pour les décisions diagnostiques. Plus de 200 rapports prêts à être consultés par un médecin, transmis à votre « Genome Manager » en 6 à 8 semaines — disponibles en permanence et mis à jour au fur et à mesure des avancées scientifiques.
Expédié sous 48 heures · Résultats sous 6 à 8 semaines
