Déficit en alpha-1-antitrypsine — une cause génétique fréquente d'emphysème précoce et de maladie hépatique qui reste non diagnostiquée pendant environ 7 ans après l'apparition des premiers symptômes.
Le séquençage du génome entier permet de séquencer l'intégralité du gène SERPINA1, identifiant ainsi tous les allèles Pi — y compris les combinaisons hétérozygotes composées rares — afin de déterminer le génotype complet et de prédire le risque de maladies pulmonaires et hépatiques.
Déficit en alpha-1-antitrypsine
Le déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD) est une maladie autosomique codominante causée par des variants pathogènes du gène SERPINA1, qui code pour l'alpha-1-antitrypsine (AAT) — un inhibiteur de protéase à sérine produit principalement par les hépatocytes qui protège le parenchyme pulmonaire contre la destruction induite par l'élastase neutrophile. On estime que l'AATD touche 1 personne sur 2 500 d'ascendance européenne et environ 3,4 millions de personnes dans le monde, ce qui en fait l'une des maladies monogéniques graves les plus courantes — pourtant, elle reste chroniquement et gravement sous-diagnostiquée. Le délai médian entre l'apparition des premiers symptômes respiratoires et le diagnostic est de 7 à 8 ans, période durant laquelle des lésions pulmonaires irréversibles s'accumulent.
Les allèles SERPINA1 sont désignés selon la nomenclature Pi (inhibiteur de protéase). L'allèle normal est Pi*M. Les variants les plus significatifs sur le plan clinique sont Pi*Z (p.Glu342Lys ; rs28929474) et Pi*S (p.Glu264Val ; rs17580). Les homozygotes Pi*ZZ — le génotype le plus gravement affecté — présentent des taux sériques d'AAT d'environ 15 % de la normale, en raison à la fois d'une sécrétion réduite et d'une polymérisation intrahépatique de la protéine Z mal repliée. Les hétérozygotes composés Pi*SZ ont des taux d'AAT d'environ 40 % de la normale et présentent un risque élevé, mais moindre, de maladie pulmonaire. La protéine Z polymérisée s'accumule dans les hépatocytes, provoquant une maladie hépatique progressive (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) chez un sous-groupe d'individus Pi*ZZ par le biais d'un mécanisme distinct de gain de fonction toxique, indépendant de la voie de la maladie pulmonaire.
Un traitement d'appoint par inhibiteur de la protéinase alpha-1 administré par voie intraveineuse (Prolastin, Zemaira, Aralast) ralentit la progression de l'emphysème chez les patients Pi*ZZ présentant une obstruction des voies respiratoires établie — il s'agit du seul traitement approuvé spécifique à cette affection. Le bénéfice en termes de survie est le plus marqué lorsque le traitement est instauré avant une destruction pulmonaire importante. Le tabagisme accélère considérablement la maladie pulmonaire liée au déficit en AAT ; les fumeurs Pi*ZZ perdent leur fonction pulmonaire 3 à 4 fois plus vite que les non-fumeurs atteints de déficit en AAT. Un diagnostic précoce permet de proposer un accompagnement à l'arrêt du tabac avant l'apparition de lésions irréversibles, d'éviter l'exposition professionnelle à la poussière et aux fumées, et d'instaurer un traitement d'appoint au stade optimal de la maladie.
Plus de 120 variants du gène SERPINA1 ont été décrits. Les allèles rares (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) donnent lieu à un éventail de phénotypes de déficit en AAT, allant d'un déficit intermédiaire à une absence totale de protéine sécrétée.
Les tests standard de dépistage de l'AATD permettent de détecter les allèles Z et S pris isolément. Un génotypage complet du gène SERPINA1 nécessite de déterminer l'ensemble de la composition allélique, y compris les allèles rares qui permettent de déterminer si un patient est atteint d'AATD ou s'il est simplement porteur d'un allèle déficient.
Les hétérozygotes composés Pi*SZ échappent souvent aux tests binaires Z/S
Les tests de dépistage de l'AATD réalisés au point de service et en laboratoire standard sont optimisés pour détecter l'allèle Z (Pi*Z) et indiquer les génotypes Pi*MZ ou Pi*ZZ. L'hétérozygotie composée Pi*SZ — qui comporte un risque significatif de maladie pulmonaire et qui est présente chez environ 1 personne sur 625 d'ascendance européenne — nécessite une caractérisation simultanée des allèles Z et S. Les variants rares du gène SERPINA1 non inclus dans les panels limités produisent des taux d'AAT équivalents à Pi*MZ ou Pi*ZZ chez les patients dont les tests de dépistage portant uniquement sur l'allèle Z sont « normaux ». Le génotypage complet du gène SERPINA1 par séquençage du génome entier identifie simultanément tous les allèles, y compris les combinaisons hétérozygotes composées rares qui apparaissent normales lors des tests binaires.
La distinction entre Pi*MZ et Pi*ZZ permet de déterminer l'éligibilité à un traitement d'appoint
Les recommandations du NICE, de l'ERS et de l'ATS préconisent un traitement d'appoint par l'AAT chez les patients Pi*ZZ et Pi*null atteints d'une maladie pulmonaire obstructive avérée — mais pas chez les porteurs Pi*MZ. Les implications cliniques et financières de cette distinction génotypique sont considérables : le traitement d'appoint coûte environ 50 000 à 100 000 dollars par an. Un génotypage précis permet de distinguer les patients éligibles à la thérapie d'augmentation des porteurs qui ne nécessitent qu'une surveillance et des conseils sur les facteurs de risque. Sans génotypage complet du gène SERPINA1, un patient Pi*SZ présentant un taux d'AAT très bas pourrait être classé à tort comme Pi*MZ et se voir refuser un traitement approprié — ou, à l'inverse, un porteur Pi*MZ souffrant également de BPCO pourrait se voir prescrire une thérapie d'augmentation que les recommandations de l'AATD ne préconisent pas.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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