Le syndrome d'Alagille — une maladie multisystémique touchant les voies biliaires, le cœur, le squelette et les yeux, pour laquelle le premier traitement ciblé (le maralixibat) a été approuvé en 2021 et où la confirmation moléculaire détermine à la fois l'éligibilité au traitement et le pronostic.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser à la fois les gènes JAG1 et NOTCH2 — y compris les délétions étendues qui représentent 7 % des cas liés au gène JAG1 —, fournissant ainsi un diagnostic moléculaire que les panels de séquençage standard pourraient ne pas détecter.
Syndrome d'Alagille
Le syndrome d'Alagille (ALGS) est une maladie multisystémique autosomique dominante causée par des variants pathogènes du gène JAG1 (~97 % des cas, chromosome 20p12.2) ou du gène NOTCH2 (~2-3 %, chromosome 1p12). Le gène JAG1 code pour un ligand de la voie de signalisation Notch, qui joue un rôle essentiel dans la détermination du destin cellulaire au cours du développement embryonnaire des voies biliaires, du cœur, du système vasculaire, du squelette et des yeux. Plus de 600 variants pathogènes différents du gène JAG1 ont été rapportés, notamment des variants faux-sens, non-sens, de décalage du cadre de lecture, des variants au niveau des sites d'épissage, ainsi que des délétions de gènes entiers ou de plusieurs exons (~7 % des cas). L'ALGS touche environ 1 naissance sur 30 000 à 50 000.
Les principales caractéristiques sont une insuffisance des voies biliaires (cholestase intrahépatique accompagnée d'un prurit sévère, d'une ictère et de xanthomes), des malformations cardiaques congénitales (sténose pulmonaire périphérique dans environ 90 % des cas, malformations cardiaques complexes dans environ 15 % des cas), des vertèbres en papillon sur les radiographies de la colonne vertébrale, un embryotoxon postérieur à l'examen ophtalmologique et un aspect facial caractéristique (front proéminent, menton pointu, yeux enfoncés). La gravité clinique est très variable — même au sein d'une même famille porteuse de la variante JAG1 identique — allant d'une atteinte hépatique subclinique à une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez environ 15 à 20 % des patients.
Le maralixibat (Livmarli), un inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), a été approuvé par la FDA en 2021 pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille âgés d'au moins 1 an. Il réduit les taux sériques d'acides biliaires et soulage considérablement le prurit invalidant qui altère la qualité de vie. L'odevixibat (Bylvay) est approuvé pour le traitement de la cholestase intra-hépatique familiale progressive (PFIC) et fait actuellement l'objet d'études pour le syndrome d'Alagille (ALGS). La transplantation hépatique reste nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique progressive ou un prurit réfractaire malgré un traitement médical.
Environ 50 à 70 % des cas d'ALGS sont de novo — les parents ne sont pas atteints. Toutefois, en raison de l'expressivité variable, il convient d'examiner les parents apparemment sains à la recherche de signes subtils (embryotoxon postérieur, vertèbres en papillon) avant de conclure à un statut de novo.
Les délétions du gène JAG1 dans son intégralité représentent 7 % des cas de syndrome d'Alagille et ne sont pas détectées par les panels de séquençage d'exons. Le séquençage du génome entier permet de détecter à la fois les variants de séquence et les réarrangements structurels en un seul test.
7 % des allèles pathogènes du gène JAG1 correspondent à des délétions portant sur l'intégralité du gène ou sur plusieurs exons, invisibles lors d'un séquençage standard
Environ 7 % des patients atteints du syndrome d'Alagille présentent des délétions importantes du gène JAG1 — allant de la délétion d'un seul exon à celle du gène entier, et s'étendant parfois aux gènes adjacents. Le séquençage Sanger standard ou les panels NGS limités aux exons ne détectent pas les variations du nombre de copies, ce qui conduit à un résultat faussement négatif chez ces patients. Lorsqu'un patient répond aux critères cliniques du syndrome d'Alagille mais que le séquençage du gène JAG1 est négatif, il faut prescrire séparément une analyse MLPA ou une puce à ADN chromosomique. Le séquençage du génome entier permet de détecter à la fois les variants de séquence et les variants du nombre de copies à partir des mêmes données, éliminant ainsi cette lacune diagnostique et le retard qui en découle.
Le diagnostic moléculaire permet de planifier la surveillance cardiaque — 15 % des patients atteints du syndrome de Langer-Hicks présentent des malformations cardiaques complexes nécessitant une intervention
Alors que la sténose pulmonaire périphérique (présente chez environ 90 % des patients atteints d'ALGS) est généralement bénigne et disparaît souvent avec la croissance, environ 15 % des patients atteints d'ALGS présentent des malformations cardiaques congénitales complexes — tétralogie de Fallot, atrésie pulmonaire, communications interventriculaires — nécessitant une intervention chirurgicale. Une évaluation cardiaque fait partie des soins standard pour tous les patients nouvellement diagnostiqués avec un ALGS. La confirmation moléculaire chez un nourrisson présentant une cholestase néonatale déclenche un bilan cardiaque complet avant que la malformation cardiaque ne se manifeste cliniquement. Sans diagnostic moléculaire, les nourrissons cholestatiques pourraient être évalués uniquement pour une maladie biliaire, ce qui risquerait de passer à côté d'une pathologie cardiaque concomitante.
L'intégralité de votre ADN (et non pas seulement une partie)
Les tests génétiques traditionnels ne portent que sur des ensembles restreints de gènes, laissant de côté la majeure partie de votre génome. Nous séquençons l'intégralité de votre génome : chaque gène et chaque région entre les gènes.
Analyses approfondies et rapports spécialisés
Facile à lire et contenant des réponses sur lesquelles vous et votre médecin pouvez vous appuyer. Pas un dossier à décrypter — plus de 200 rapports cliniques, classés par catégorie.
Votre test gagne en valeur chaque année
Votre ADN ne change pas, mais les progrès de la génomique s'accélèrent. Chaque mois, de nouveaux liens entre des variants et des maladies sont mis en évidence. Nous validons ces résultats et mettons automatiquement à jour vos rapports. Votre test gagne en valeur chaque année.
Les résultats que les médecins obtiennent dans les cas les plus difficiles.
Quarante ans d'incertitude. Un seul test.
Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
Une lecture attentive permet d'avoir une vision d'ensemble.
Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
Jennifer a fait séquencer son génome avec Dante deux ans avant que son cancer du sein ne soit diagnostiqué. Lorsque le traitement a commencé, les données pharmacogénomiques de Dante ont montré que la chimiothérapie qui lui avait été prescrite entraînerait de graves effets indésirables. Son médecin a choisi une alternative — et elle a pu bénéficier d'un traitement efficace dès le premier jour.
Toute question d'ordre génétique mérite une réponse exhaustive.
Que vous cherchiez des réponses aujourd’hui ou que vous souhaitiez préserver votre santé pour demain, le séquençage complet de votre génome est le seul point de départ possible.
C'est de famille. Vous pouvez désormais savoir si c'est dans vos gènes.
Votre génome contient des variants héréditaires associés à des pathologies telles que les maladies cardiaques, le cancer et les troubles neurologiques. Nous les analysons tous, en y apportant toute la rigueur clinique nécessaire pour donner tout son sens au résultat.
En savoir plus →Quand les analyses de laboratoire classiques indiquent que tout va bien. Et que vous savez que ce n'est pas le cas.
Les tests de dépistage classiques recherchent un ensemble prédéfini de réponses. Nous séquencons l'intégralité de votre ADN — y compris les parties qu'aucun test n'a été conçu pour analyser. Si la réponse se trouve dans votre génome, nous vous aiderons à la trouver.
En savoir plus →Votre diagnostic est peut-être correct. Votre plan de traitement est peut-être incomplet.
Vos gènes déterminent quels traitements ont le plus de chances d'être efficaces — et lesquels ne le sont pas. Nous fournissons à votre médecin les outils et les informations nécessaires pour établir votre plan de traitement.
En savoir plus →Tu veux le savoir avant que quelque chose ne t'oblige à te poser la question.
Certaines personnes n'attendent pas d'avoir reçu un diagnostic ou de connaître leurs antécédents familiaux pour agir. Le séquençage du génome complet vous offre dès aujourd'hui une vue d'ensemble complète de votre profil génétique, ce qui vous permet, à vous et à votre médecin, de prendre des décisions éclairées avant que la situation ne devienne urgente.
En savoir plus →Vous avez déjà fait un test ADN. Voici ce qu'il n'a pas pu vous révéler.
La plupart des tests ADN grand public analysent moins de 0,1 % de votre génome. Nous, nous l'analysons dans son intégralité.
En savoir plus →Des résultats de qualité clinique. Choisi par les particuliers, recommandé par les médecins pour leurs cas les plus complexes.
Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées au syndrome d'Alagille ou à d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
- Rapports génomiques personnalisés pour vos membres
- Réductions pour les groupes et formules sur mesure
- N'importe quel pays — y compris les groupes virtuels
- Maladies rares et courantes prises en charge
Message reçu.
Nous vous contacterons dans les deux jours ouvrables. Pour nous contacter directement : hello@dantelabs.com
Un test.
Une vie de réponses.
Un kit, livré à votre domicile. Le séquençage complet de votre génome selon les normes cliniques utilisées pour les décisions diagnostiques. Plus de 200 rapports prêts à être consultés par un médecin, transmis à votre « Genome Manager » en 6 à 8 semaines — disponibles en permanence et mis à jour au fur et à mesure des avancées scientifiques.
Expédié sous 48 heures · Résultats sous 6 à 8 semaines
