Pharmacogénomique : comment votre ADN détermine l'efficacité des médicaments

Chaque année, les effets indésirables des médicaments entraînent environ 2 millions d'hospitalisations et 100 000 décès rien qu'aux États-Unis. Bon nombre de ces effets ne sont pas imprévisibles : ils résultent de la prescription de doses standard de médicaments à des patients dont le profil génétique les métabolise différemment.

La pharmacogénomique — qui étudie l'influence des variations génétiques sur la réponse aux médicaments — est la science qui consiste à associer le bon médicament, à la bonne dose, au bon patient. Il s'agit de l'une des applications les plus immédiatement exploitables des données génomiques.

Pourquoi un même médicament agit-il différemment selon les personnes ?

La plupart des médicaments sont métabolisés par une famille d'enzymes hépatiques appelée cytochrome P450 (CYP450). C'est votre ADN qui détermine le niveau d'activité de ces enzymes. En fonction de vos variants génétiques, vous pouvez métaboliser un médicament donné :

• Normalement (métaboliseur rapide) — le médicament agit comme prévu aux doses habituelles
• Trop lentement (métaboliseur lent) — le médicament s'accumule jusqu'à atteindre des concentrations dangereuses, provoquant une toxicité ou des effets secondaires graves
• Trop rapidement (métaboliseur ultra-rapide) — le médicament est éliminé avant d'avoir pu agir, ce qui entraîne l'échec du traitement
• Légèrement réduit (métaboliseur intermédiaire) — un ajustement de la posologie peut être nécessaire

Pour les médicaments présentant une marge thérapeutique étroite — c'est-à-dire lorsque la différence entre une dose efficace et une dose toxique est minime —, ces différences génétiques peuvent faire la différence entre la guérison et les effets indésirables.

Les médicaments les plus concernés par la pharmacogénomique

La FDA a ajouté des informations pharmacogénomiques sur les notices de plus de 300 médicaments. Parmi les plus pertinentes sur le plan clinique :

• Clopidogrel (Plavix) : utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins après un infarctus du myocarde ou la pose d'une endoprothèse coronaire. Environ 30 % des patients sont porteurs de variants du gène CYP2C19 qui réduisent l'activation du médicament, augmentant ainsi le risque d'événements cardiovasculaires.
• Warfarine : un anticoagulant dont la posologie est fortement influencée par les variants du CYP2C9 et du VKORC1. Une posologie adaptée en fonction du profil génétique réduit considérablement le risque d'anticoagulation insuffisante ou excessive.
• Codéine : métabolisée par le CYP2D6 en morphine. Les métaboliseurs ultra-rapides peuvent transformer la codéine en concentrations de morphine dangereusement élevées — ce qui représente un risque particulier pour les enfants. La FDA a émis une mise en garde encadrée d'une boîte noire concernant cette interaction.
• Statines (simvastatine) : les variants du gène SLCO1B1 augmentent le risque de myopathie induite par les statines. Les patients présentant ce variant peuvent avoir besoin d'une autre statine ou d'une dose réduite.
• Antidépresseurs (ISRS) : les variants des gènes CYP2D6 et CYP2C19 influencent le métabolisme des antidépresseurs couramment prescrits, notamment la sertraline, la fluoxétine et l'escitalopram. L'ajustement des doses en fonction du profil métabolique peut améliorer l'efficacité et réduire les effets indésirables.
• Tamoxifène : utilisé dans le traitement du cancer du sein. Les personnes présentant un faible métabolisme du CYP2D6 peuvent ne pas être en mesure de transformer le tamoxifène en sa forme active, ce qui peut réduire son efficacité.

Ce que contient un rapport pharmacogénomique

Un rapport pharmacogénomique de Dante Labs détermine votre profil métabolique pour les principaux gènes du cytochrome P450 et d'autres gènes pharmacogéniques. Pour chaque gène, le rapport fournit :

• Votre diplotype — la combinaison des variants que vous portez sur les deux copies du gène
• Votre phénotype métabolique prévu (lent, intermédiaire, normal, rapide, ultra-rapide)
• Une liste des médicaments concernés, accompagnée de recommandations sur leurs implications cliniques
• Références aux lignes directrices du Consortium pour la mise en œuvre de la pharmacogénétique clinique (CPIC) — la référence en matière de recommandations posologiques pharmacogénomiques

Ce rapport est destiné aux médecins. Il ne vous invite pas à modifier votre traitement, mais fournit à votre médecin les informations génétiques nécessaires pour prendre des décisions plus éclairées en matière de prescription.

Pourquoi le séquençage du génome entier (WGS) est-il préférable aux panels PGx autonomes ?

Les panels pharmacogénomiques autonomes analysent généralement entre 10 et 20 gènes. Cette approche est utile, mais limitée. Le séquençage du génome entier permet de détecter simultanément tous les gènes pharmacogéniques, y compris les variants rares qui ne figurent pas nécessairement dans un panel standard.

Mais surtout, le séquençage du génome entier (WGS) fournit un ensemble complet de données génétiques. Si une nouvelle interaction médicament-gène est découverte après votre test, vos données génomiques Dante peuvent être réanalysées afin de rechercher le variant concerné — sans qu'il soit nécessaire de refaire un test. Les panels autonomes ne peuvent fournir des informations que sur les gènes pour lesquels ils ont été conçus.

Un exemple concret

Un patient de 45 ans se voit poser un stent coronaire et se voit prescrire du clopidogrel — le traitement antiplaquettaire standard. Six mois plus tard, il subit un nouvel accident cardiaque. L'analyse post-accident révèle qu'il est un mauvais métaboliseur du CYP2C19, ce qui signifie que le clopidogrel n'a jamais été activé efficacement dans son organisme. Il passe alors au prasugrel, un autre antiagrégant plaquettaire qui ne nécessite pas l'activation par le CYP2C19.

Si le profil pharmacogénomique du patient avait été connu avant la première prescription, le médicament de substitution aurait pu être prescrit dès le départ, ce qui aurait peut-être permis d'éviter complètement le deuxième accident cardiaque.

Ce n'est pas un scénario hypothétique. Cela se produit tous les jours dans les services de cardiologie du monde entier.

En résumé

La pharmacogénomique n'est pas une médecine futuriste. C'est une discipline actuelle, fondée sur des données probantes et reconnue par les principales organisations médicales. Les données se trouvent déjà dans votre génome — la seule question est de savoir si elles ont été décryptées.

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