BRCA, Lynch et au-delà : ce que révèle réellement le dépistage du cancer héréditaire

Environ 5 à 10 % de tous les cancers sont héréditaires : ils sont dus à des mutations génétiques transmises par les gènes qui augmentent considérablement le risque de développer certains types de cancer au cours de la vie. Pour les personnes porteuses de ces mutations, le fait de savoir ou de ne pas savoir peut faire la différence entre un dépistage précoce et un diagnostic à un stade avancé.

Que signifie « cancer héréditaire » ?

La plupart des cancers sont sporadiques : ils résultent de mutations acquises qui s'accumulent au cours de la vie en raison de facteurs environnementaux, du vieillissement et d'erreurs de réplication aléatoires. Les cancers héréditaires sont différents. Ils sont causés par des mutations germinales, c'est-à-dire des variants présents dans toutes les cellules de l'organisme dès la naissance, hérités d' un ou des deux parents.

Le fait d'être porteur d'une mutation génétique associée au cancer ne signifie pas que vous développerez nécessairement un cancer. Cela signifie simplement que votre risque de base est nettement plus élevé que celui de la population générale. Cette prise de conscience vous permet d' agir : surveillance renforcée, dépistage précoce, mesures de réduction des risques et planification familiale éclairée.

Les principaux syndromes de cancer héréditaire

Bien que des dizaines de syndromes de cancer héréditaire aient été identifiés, quelques-uns d'entre eux sont à l'origine de la majorité des cas de cancer héréditaire :

• BRCA1 / BRCA2 (syndrome du cancer héréditaire du sein et de l'ovaire) : Les femmes présentant des variants pathogènes du gène BRCA1 ont un risque à vie de 55 à 72 % de développer un cancer du sein et un risque de 39 à 44 % de développer un cancer de l'ovaire. Les variants du gène BRCA2 sont associés à un risque de 45 à 69 % de cancer du sein et à un risque de 11 à 17 % de cancer de l'ovaire. Les hommes présentant des mutations du gène BRCA2 ont également un risque accru de cancer de la prostate et du sein.
• Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) : causé par des mutations dans les gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Les porteurs du syndrome de Lynch présentent un risque à vie pouvant atteindre 80 % de développer un cancer colorectal, ainsi qu’un risque nettement accru de développer des cancers de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac et des voies urinaires.
• Syndrome de Li-Fraumeni (TP53) : l'un des syndromes de prédisposition au cancer les plus pénétrants. Les porteurs d'une mutation du gène TP53 présentent un risque de développer un cancer proche de 100 % au cours de leur vie, avec une apparition précoce et une fréquence élevée de tumeurs primaires multiples.
• CHEK2 : Variants à pénétrance modérée associés à un risque 2 à 3 fois plus élevé de cancer du sein, ainsi qu'à des risques accrus de cancer colorectal et de cancer de la prostate.
• Syndrome de Cowden (PTEN) : associé à un risque accru de cancer du sein, de la thyroïde, de l'endomètre et colorectal, ainsi qu'à des manifestations bénignes caractéristiques.

Ce que les tests auprès des consommateurs ne permettent pas de mettre en évidence

Les tests ADN grand public proposés par des entreprises telles que 23andMe recherchent un petit nombre de mutations spécifiques des gènes BRCA1/BRCA2 — généralement les trois mutations fondatrices chez les Juifs ashkénazes. Cela couvre environ 2 % de l'ensemble des variants pathogènes connus des gènes BRCA. Un résultat négatif à un test grand public ne signifie pas que vous n'êtes pas porteur d'une mutation BRCA — cela signifie simplement que vous n'êtes pas porteur de l'une des trois mutations qui ont été testées.

Cette distinction revêt une importance cruciale. Des études ont montré que les tests BRCA destinés au grand public ne détectent pas la grande majorité des porteurs, en particulier dans les populations non ashkénazes. Les patients qui obtiennent un résultat « négatif » à un test grand public peuvent à tort supposer qu’ils ne présentent pas de risque accru, ce qui risque de retarder la mise en place d’un dépistage clinique adapté.

Ce que couvre le séquençage du génome entier

Le séquençage du génome entier permet de déterminer la séquence complète de chaque gène prédisposant au cancer — et pas seulement quelques mutations connues. Rien que pour les gènes BRCA1 et BRCA2, le séquençage du génome entier permet de détecter des milliers de variants potentiels, notamment :

• Mutations ponctuelles (changements d'un seul nucléotide)
• Petites insertions et délétions (décalages de cadre)
• Importants réarrangements structurels
• Variants introniques profonds qui affectent l'épissage des gènes

Au-delà des gènes BRCA, le séquençage du génome complet proposé par Dante Labs permet d'évaluer, en un seul test, les variants présents dans tous les gènes de cancer héréditaire cliniquement significatifs, notamment ceux associés au syndrome de Lynch, ainsi que les gènes TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN et des dizaines d'autres.

La dimension familiale

Les mutations cancéreuses héréditaires sont, par définition, familiales. Si une variante pathogène est identifiée chez un membre de la famille, chaque parent au premier degré a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation.

Cela ouvre la voie à un dépistage en cascade. Une seule séquence du génome complet permet d'identifier un variant qui permet de réaliser des tests ciblés chez les parents, les frères et sœurs et les enfants — ce qui peut permettre d'identifier les porteurs avant l'apparition des symptômes et de mettre en place une intervention précoce.

Pour les familles présentant des antécédents importants de cancer — plusieurs proches touchés, des cas de cancer survenus à un jeune âge, des types de cancer rares —, le dépistage génétique n'est pas facultatif. Il s'agit d'une norme de soins clinique recommandée par les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Que faire en cas de résultat positif ?

Un résultat positif au test de dépistage du cancer héréditaire ne constitue pas un diagnostic. Il s'agit d'une information utile sur le risque qui permet d'élaborer un plan de prise en charge personnalisé :

• Surveillance renforcée : dépistage plus précoce et plus fréquent (par exemple, IRM mammaire annuelle pour les porteuses du gène BRCA à partir de 25 ans)
• Chirurgie de réduction des risques : la mastectomie ou l'ovariectomie prophylactique réduit le risque de cancer du sein et de l'ovaire de 90 à 95 % chez les porteuses à haut risque
• Chimioprévention : des médicaments tels que le tamoxifène peuvent réduire le risque de cancer du sein chez certaines personnes à haut risque
• Planification familiale éclairée : le dépistage génétique préimplantatoire (PGT) peut empêcher la transmission de variants à forte pénétrance à la génération suivante
• Accès aux essais cliniques : de nombreux traitements anticancéreux ciblés (par exemple, les inhibiteurs de PARP pour les cancers BRCA-positifs) nécessitent la confirmation du profil génétique

En résumé

Le dépistage du cancer héréditaire ne vise pas à prédire l'avenir. Il s'agit plutôt d'obtenir les informations nécessaires pour le changer. Les mutations sont déjà présentes dans votre génome — la seule question est de savoir si vous en avez connaissance.

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