Tiopuriinimyrkyllisyys — TPMT- ja NUDT15-geenimuunnokset, jotka aiheuttavat hengenvaarallista luuydinsairautta atsatiopriinin, merkaptopuriinin ja tioguaninin käytön yhteydessä annoksilla, jotka useimmat potilaat sietävät hyvin.
Koko genomin sekvensointi mahdollistaa TPMT- ja NUDT15-geenien täydellisen genotyyppauksen samanaikaisesti – nämä kaksi geeniä selittävät yhdessä valtaosan vakavista tiopuriinimyrkytysoireista, mukaan lukien ne NUDT15-variantit, jotka selittävät myrkytysoireita itäaasialaisilla potilailla, joiden TPMT-testi on normaali.
Tiopuriinimyrkyllisyys — TPMT ja NUDT15
Tiopuriinit – atsatiopriini (Imuran), 6-merkaptopuriini (6-MP) ja 6-tioguanini (6-TG) – ovat immunosuppressiivisia ja sytotoksisia aineita, joita käytetään laajalti hematologisten pahanlaatuisten sairauksien (akuutti lymfoblastinen leukemia), tulehduksellisten suolistosairauksien, autoimmuunisairauksien ja elinsiirtojen hoidossa sekä nivelreuman ylläpitohoidossa. Suurin toksisuusriski on vakava, mahdollisesti kuolemaan johtava myelosuppressio — luuydinsairaus, joka aiheuttaa hengenvaarallista neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa. Kaksi farmakogeeniä on vastuussa suurimmasta osasta kliinisesti merkittävää tiopuriinien toksisuutta: TPMT (tiopuriini-S-metyylitransferaasi) ja NUDT15 (nudix-hydrolasi 15).
TPMT inaktivoi tiopuriineja; TPMT-entsyymiaktiivisuuden puute mahdollistaa sytotoksisten tioguaninukleotidien kertymisen pitoisuuksiin, jotka aiheuttavat vakavaa myelosuppressiota. Noin 10 % väestöstä on TPMT:n välitason metaboloijia (heterotsygootteja toimintahäiriömuunnokselle) ja noin 0,3 % on heikkoja metaboloijia (homozygootteja). Azatiopriinin ja 6-MP:n FDA-merkinnöissä on ohjeet TPMT-testaukseen. NUDT15 hajottaa tioguaninitrifosfaattia; NUDT15-variantit, joissa on toimintahäiriö, johtavat vastaavasti myrkyllisten metaboliittien kertymiseen. Merkittävää on, että NUDT15-variantit ovat yleisiä itäaasialaisissa, eteläaasialaisissa ja latinalaisamerikkalaisissa väestöryhmissä, mutta harvinaisia eurooppalaista syntyperää olevilla – mikä selittää havainnon, että monilla itäaasialaisilla potilailla kehittyy vakava tiopuriinimyrkyllisyys huolimatta normaalista TPMT-genotyypistä. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) on yleisin patogeeninen variantti.
CPIC antaa tason A (korkein näyttötaso) hoitosuositukset sekä TPMT- että NUDT15-geenien osalta tiopuriinien käytön yhteydessä. Suosituksissa kehotetaan pienentämään annostusta molempien geenien keskitasoisilla metaboloijilla ja valitsemaan vaihtoehtoinen hoito tai huomattavasti pienempi annostus heikoilla metaboloijilla. TPMT*3A-yhdisteheterotsygoottisuuden, NUDT15-homozygoottisen funktionaalisen menetyksen tai minkä tahansa TPMT-heikon metaboloijan ja NUDT15-heikon metaboloijan genotyyppien yhdistelmän yhdistelmä aiheuttaa suurimman toksisuusriskin, joka lähestyy täydellistä kyvyttömyyttä sietää edes hyvin pieniä tiopuriiniannoksia. Molempien geenien samanaikainen testaaminen – kuten koko genomin sekvensointi mahdollistaa – on välttämätöntä, koska TPMT-normaaleilla potilailla voi olla NUDT15-variantteja, jotka selittävät heidän toksisuutensa.
NUDT15-geenin variantit ovat syynä suurimpaan osaan tiopuriinimyrkytyksistä itäaasialaisilla, eteläaasialaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla potilailla, joiden TPMT-tulos on normaali. Yhden geenin TPMT-testi ei tunnista näiden väestöryhmien pääasiallista myrkytyksen aiheuttajaa.
Pelkästään TPMT-testillä jää havaitsematta NUDT15-geeni – joka on tärkein tiopuriinimyrkyllisyyttä määrittävä geeni itä- ja eteläaasialaisilla potilailla. CPIC-luokan A ohjeistuksissa vaaditaan molempien geenien tutkimista. Koko genomin sekvensointi kattaa molemmat geenit yhdellä testillä.
Jos testataan vain TPMT-geeniä, itäaasialaisilla potilailla ei havaita myrkyllisyyden aiheuttajaa
TPMT*3A:n – yleisimmän TPMT-geenin toimintahäiriöalleelin – kantajuus on noin 5 % eurooppalaisilla, mutta alle 1 % itäaasialaisissa väestöryhmissä. NUDT15*2:n – yleisimmän NUDT15-geenin toimintahäiriöalleelin – esiintyvyys on noin 8–14 % itäaasialaisissa väestöryhmissä, mutta se on hyvin harvinainen eurooppalaisilla. On olemassa useita dokumentoituja tapauksia, joissa itäaasialaisilla potilailla on ilmennyt vakava tiopuriinin aiheuttama myelosuppressio sen jälkeen, kun heidän TPMT-testinsä tulos oli normaali, ja heidät on myöhemmin todettu NUDT15-huonometaboloijiksi. Ennen kuin NUDT15-testaus lisättiin farmakogenomiikan vakiopaneeleihin, näiden potilaiden toksisuudelle ei ollut mekanismipohjaista selitystä. Koko genomin sekvensointi tunnistaa rutiininomaisesti sekä TPMT:n että NUDT15:n täydelliset tähti-alleelidiplotyypit.
Yhdistelmäfenotyyppi – TPMT-intermediaatti ja NUDT15-intermediaatti – aiheuttaa yllättävän vakavia haittavaikutuksia
CPIC-ohjeissa todetaan, että potilaat, jotka ovat sekä TPMT- että NUDT15-geenien osalta keskitason metaboloijia – yhdistelmä, joka voi esiintyä missä tahansa väestöryhmässä – altistuvat myrkyllisyydelle, joka vastaa kummankin geenin osalta huonon metaboloijan tilaa. Tämä synergistinen myrkyllisyysriski havaitaan vain, kun molempien geenien genotyyppi määritetään samanaikaisesti. Potilas, jonka testitulos on ”TPMT-keskitasoinen – harkitse annoksen pienentämistä”, mutta jota ei ole testattu myös NUDT15:n osalta, voi saada liian suuren tiopuriiniannoksen, jos hän on myös NUDT15-keskitasoinen. Koko genomin sekvensointi tarjoaa molemmat diplotyypit samanaikaisesti, mikä mahdollistaa CPIC:n nimenomaisesti suositteleman yhdistelmäfenotyypin arvioinnin.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – esimerkiksi tiopuriinimyrkytyksen (TPMT ja NUDT15) sekä muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, myös virtuaalisia potilasjärjestöjä.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
