Farmakogenomiikka

DPYDFluoropyrimidiinitoksisuus

DPYD koodaa entsyymiä, joka hajottaa fluoropyrimidiinisolunsalpaajia (5-FU, kapesitabiini). Pienentynyt aktiivisuus saa lääkkeen kertymään myrkyllisiin pitoisuuksiin, joskus jopa kuolemaan johtavasti.

• capecitabineCPIC-taso A
• fluorouracilCPIC-taso A
• tegafur

Määrittää neljä CPIC-tason varianttia, mukaan lukien HapB3-haplotyypin. Harvinaisempia toiminnattomia alleeleja ei arvioida.

TPMTTiopuriinimetylaatio

TPMT metyloi tiopuriinilääkkeet inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Matala aktiivisuus ohjaa lääkettä kohti luuydintä, missä se voi aiheuttaa vakavaa, joskus henkeä uhkaavaa luuytimen vajaatoimintaa.

• azathioprineCPIC-taso A
• mercaptopurineCPIC-taso A
• thioguanineCPIC-taso A

Määrittää *2-, *3B- ja *3C-alleelit, jotka yhdessä selittävät suurimman osan TPMT-puutoksista. Yhdessä kantaessa *3B:n ja *3C:n oletetaan olevan *3A cis-asennossa (CPIC:n käytäntö vaiheistamattomalle datalle). Harvinaisempia alleeleja ei arvioida, ja kliininen vertailukohta on edelleen entsyymiaktiivisuuden testaus.

NUDT15Tiopuriinien siedettävyys

NUDT15 inaktivoi tiopuriinimetaboliitit. Pienentynyt aktiivisuus sallii niiden kertymisen luuytimeen, mikä lisää vakavan luuytimen vajaatoiminnan riskiä.

• azathioprineCPIC-taso A
• mercaptopurineCPIC-taso A
• thioguanineCPIC-taso A

NUDT15*3 on yleisin heikentyneen toiminnan alleeli (erityisesti itäaasialaistaustaisilla ja latinalaisamerikkalaistaustaisilla). Harvinaisempia alleeleja ei arvioida.

CYP3A5Takrolimuusin puhdistuma

CYP3A5 puhdistaa siirtoleikkauksen jälkeen käytettävän immunosuppressantin takrolimuusin. Useimmilla on kaksi toimimatonta *3-alleelin kopiota, ja he puhdistavat lääkkeen hitaasti. Entsyymiä ilmentävät puhdistavat sen nopeasti ja saavuttavat tavanomaisella annoksella alhaisemmat veripitoisuudet.

• tacrolimusCPIC-taso A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Määrittää *3-, *6- ja *7-alleelit. *3 on yleisin alleeli useimmissa populaatioissa, joten useimmat eurooppalaistaustaiset ovat ei-ilmentäjiä. *6 ja *7 ovat merkityksellisiä pääasiassa afrikkalaistaustaisilla populaatioilla. Harvinaisempia alleeleja ei arvioida.

SLCO1B1Statiinimyopatian riski

SLCO1B1 kuljettaa statiineja maksaan. Heikentyneen toiminnan alleelit nostavat statiinien pitoisuutta veressä ja lihashaittojen riskiä. Vaikutus on voimakkain simvastatiinilla, mutta CPIC antaa ohjeita myös atorvastatiinille, fluvastatiinille, lovastatiinille, pitavastatiinille, pravastatiinille ja rosuvastatiinille.

• atorvastatinCPIC-taso A
• fluvastatinCPIC-taso A
• lovastatinCPIC-taso A
• pitavastatinCPIC-taso A
• pravastatinCPIC-taso A
• rosuvastatinCPIC-taso A
• simvastatinCPIC-taso A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Rosuvastatiinialtistus

ABCG2 pumppaa rosuvastatiinin soluista sappeen. Q141K-variantti heikentää tätä kuljetusta, mikä nostaa lääkkeen pitoisuutta veressä. Se liittyy myös heikompaan vasteeseen allopurinolille.

• rosuvastatinCPIC-taso A

CYP2C9Varfariinin ja tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aineenvaihdunta

CYP2C9 puhdistaa varfariinia, fenytoiinia ja monia tulehduskipulääkkeitä, mukaan lukien selekoksibi, ibuprofeeni, meloksikaami ja piroksikaami. Heikentyneen toiminnan alleelit hidastavat puhdistumaa. Tämä laskee tarvittavan varfariiniannoksen ja nostaa muiden lääkkeiden altistusta.

• celecoxibCPIC-taso A
• flurbiprofenCPIC-taso A
• fluvastatinCPIC-taso A
• fosphenytoinCPIC-taso A
• ibuprofenCPIC-taso A
• lornoxicamCPIC-taso A
• meloxicamCPIC-taso A
• phenytoinCPIC-taso A
• piroxicamCPIC-taso A
• siponimodCPIC-taso A
• tenoxicamCPIC-taso A
• warfarinCPIC-taso A
• acenocoumarolCPIC-taso B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Määrittää *2- ja *3-alleelit sekä *5-, *6-, *8- ja *11-alleelit, jotka ovat tärkeimmät afrikkalaistaustaisilla populaatioilla. CYP2C-klusterin varianttia rs12777823, joka ohjaa varfariiniannostelua myös tässä ryhmässä, ei arvioida tässä.

VKORC1Varfariiniherkkyys

VKORC1 on varfariinin suora kohde. Promoottorin -1639A-alleeli vähentää VKORC1:n ilmentymistä, joten samaan vaikutukseen tarvitaan vähemmän varfariinia.

• warfarinCPIC-taso A

CYP4F2Varfariinin tarvittava annos

CYP4F2 poistaa K-vitamiinia verenkierrosta. *3-alleeli jättää enemmän K-vitamiinia käytettävissä, joten kantajat tarvitsevat yleensä hieman suuremman varfariiniannoksen samaan vaikutukseen.

• warfarinCPIC-taso A
• acenocoumarolCPIC-taso B
• phenprocoumonCPIC-taso B

CYP2C19Masennuslääkkeiden, mahahappolääkkeiden ja klopidogreelin vaste

CYP2C19 puhdistaa useita yleisiä masennuslääkkeitä (sitalopraami, essitalopraami, sertraliini ja jotkin trisykliset masennuslääkkeet), refluksin ja haavaumien hoitoon käytettäviä protonipumpun estäjiä sekä sienilääke vorikonatsolin. Lisäksi se aktivoi verihiutaleiden aggregaatiota estävän klopidogreelin toimivaan muotoonsa. Aktiivisuus vaihtelee huonosta erittäin nopeaan sen mukaan, mitä alleeleja kannat.

• amitriptylineCPIC-taso A
• citalopramCPIC-taso A
• clopidogrelCPIC-taso A
• escitalopramCPIC-taso A
• lansoprazoleCPIC-taso A
• omeprazoleCPIC-taso A
• pantoprazoleCPIC-taso A
• sertralineCPIC-taso A
• voriconazoleCPIC-taso A
• brivaracetamCPIC-taso B
• clomipramineCPIC-taso B
• dexlansoprazoleCPIC-taso B
• doxepinCPIC-taso B
• imipramineCPIC-taso B
• trimipramineCPIC-taso B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Määrittää yleiset *2-, *3-, *4- ja *17-alleelit. CYP2C19:ssä ei ole CYP2D6:n kopiolukumäärän monimutkaisuutta, joten yleisten alleelien määritystä tukee hyvin näyttö. Harvinaisempia alleeleja ei kuitenkaan arvioida.

UGT1A1Irinotekaani, atatsanaviiri ja bilirubiinin käsittely

UGT1A1 glukuronidoi bilirubiinia, irinotekaanin aktiivista metaboliittia. HIV-lääke atatsanaviiri estää entsyymiä. Heikentynyt aktiivisuus (*28-alleeli, joka liittyy Gilbertin oireyhtymään, ja *6) lisää irinotekaanin myrkyllisyyden ja atatsanaviirin aiheuttaman keltaisuuden riskiä.

• atazanavirCPIC-taso A
• irinotecanCPIC-taso A
• belinostatCPIC-taso B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Määrittää *6-koodausvariantin, joka on yleinen itäaasialaistaustaisilla populaatioilla. Gilbertin oireyhtymän taustalla olevaa *28-TA-toistoa ei voi lukea yksittäisten varianttien tiedoista, ja se on listattu syvällisen analyysin alla. Harvinaisempia alleeleja ei arvioida.

NAT2Asetylaattoristatus

NAT2 asetyloi joukon vanhempia lääkkeitä. Noin puolella Euroopan alkuperää olevista ihmisistä on hitaan asetyloijan genotyyppi, mikä lisää lääkkeen pitoisuutta elimistössä ja sen myötä isoniatsidin aiheuttaman maksavaurion tai hydralatsiinin aiheuttaman lupuksen riskiä.

• hydralazineCPIC-taso A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Tunnistaa hitaaksi määrittävät alleelit *5, *6 ja *7 sekä nopean alleelin *4 ilman faasitusta. Tämä on tavallinen menetelmä faasittamattomalle datalle ja on tarkka useimmille ihmisille, mutta harvinaisempia NAT2-haplotyyppejä ei arvioida.

CYP2B6Efavirenzin metabolia

CYP2B6 poistaa HIV-lääkkeen efavirenzin elimistöstä. Heikentyneen toiminnan alleelit nostavat veren pitoisuuksia, ja se on pääasiallinen syy voimakkaisiin uninäkyihin, huimaukseen ja muihin keskushermoston oireisiin, joiden vuoksi ihmiset lopettavat lääkityksen.

• efavirenzCPIC-taso A
• sertralineCPIC-taso B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Tunnistaa alleelit *6 (516G>T yhdessä 785A>G:n kanssa), *9 (pelkkä 516G>T) ja *18. Faasittamattomassa datassa 516G>T ja 785A>G esiintyvät yhdessä luetaan yhdeksi *6-kromosomiksi. Harvinaisempia alleeleja ei arvioida.

CFTRIvakaftorin vaste

CFTR koodaa kloridikanavaa, joka on viallinen kystisessä fibroosissa. Ivakaftori auttaa avautumaan joitakin vialliskanavia, joten se toimii vain niille, joiden kystisen fibroosin taustalla on tiettyjä vasteeseen liittyviä variantteja.

• ivacaftorCPIC-taso A
• ataluren

Tunnistaa CPIC:n ohjeistuksen ivakaftorivasteiset variantit. Ivakaftorille ja yhdistelmämodulaattoreille (kuten elexakaftori/tezakaftori/ivakaftori) nykyisin hyväksyttyjen, huomattavasti pidemmän variantti­listan variantteja ei arvioida.