Tamoksifeenin vaste — CYP2D6-geenimuunnokset, jotka määräävät, syntyykö rintasyövän yleisimmin määrätyn hormonihoidon aktiivinen metaboliitti vai jääkö lääke tehoton aihiolääkkeeksi.
Koko genomin sekvensointi tuottaa täydellisen CYP2D6-diplotyypin, jota tarvitaan CPIC-ohjeistuksen mukaisen tamoksifeenin määräämisen toteuttamiseen – eli tiedon, jonka perusteella päätetään, pitäisikö rintasyöpäpotilaalle määrätä tamoksifeenia vai aromataasiestäjää.
Tamoksifeenin vaikutus — CYP2D6
Tamoksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori (SERM), jota käytetään adjuvanttina endokriinisessä hoidossa estrogeenireseptoripositiivisessa (ER+) rintasyövässä – joka on yleisin rintasyövän alatyyppi. Tamoksifeeni on aihiolääke, joka vaatii metabolista aktivaatiota, pääasiassa CYP2D6:n toimesta, endoksifeenin (4-hydroksi-N-desmetyylitamoksifeeni) tuottamiseksi. Endoksifeeni on aktiivinen metaboliitti, joka vastaa suurimmasta osasta tamoksifeenin antiestrogeenistä vaikutusta. Endoksifeenilla on noin 100-kertainen antiestrogeeninen teho verrattuna emolääkkeeseen tamoksifeeniin. CYP2D6-metaboloijan tila määrää suoraan endoksifeenin pitoisuudet plasmassa – ja siten tamoksifeenin terapeuttisen tehon.
CYP2D6-entsyymin hitaat metaboloijat (PM:t), joilla on kaksi toimintakyvyttömää alleelia, saavuttavat endoksifeenin pitoisuudet, jotka ovat huomattavasti alle terapeuttisen kynnysarvon (noin 5,9 ng/ml). Useat laajat tutkimukset – mukaan lukien BIG 1-98 -tutkimus, ATAC-tutkimuksen toissijaiset analyysit ja ABCSG 8 -tutkimuksen tiedot – ovat osoittaneet, että tamoksifeenia käyttävillä CYP2D6-PM-potilailla on korkeammat rintasyövän uusiutumisasteet verrattuna tamoksifeenia käyttäviin laajametaboloijiin tai tamoksifeenia käyttäviin PM-potilaisiin, jotka ovat siirtyneet aromataasiestäjien käyttöön. Keskitason metaboloijat (IM), joilla on yksi toimintahäiriöalleeli, saavuttavat keskitasoiset endoksifeenipitoisuudet, ja heidän uusiutumisriskinsä kasvaa vähemmän, mutta mitattavasti.
CYP2D6:ta ja tamoksifeenia koskevissa CPIC-tason A -ohjeissa suositellaan lääkemääräyksen mukauttamista aineenvaihdunnan fenotyypin perusteella: laajametaboloijat ja erittäin nopeat metaboloijat voivat käyttää tavanomaista tamoksifeeniannosta; keskitason metaboloijille voidaan harkita suurempia tamoksifeeniannoksia (40 mg) terapeuttisten endoksifeenipitoisuuksien saavuttamiseksi tai vaihtoehtoista hormonihoitoa; ja heikkojen metaboloijien tulisi saada vaihtoehtoinen hormonihoitoaine – tyypillisesti aromataasiestäjä postmenopausaalisille naisille tai aromataasiestäjä yhdessä munasarjojen toiminnan eston kanssa premenopausaalisille naisille. Tämä on yksi merkittävimmistä farmakogenomisista päätöksistä onkologiassa, sillä tamoksifeenin adjuvanttihoitoa määrätään tyypillisesti 5–10 vuodeksi.
CYP2D6-geenityypin määrittäminen ennen 5–10 vuotta kestävän tamoksifeenin lisähoidon aloittamista ratkaisee, saavutetaanko lääkkeellä terapeuttiset endoksifeenipitoisuudet – päätös, joka vaikuttaa suoraan rintasyövän uusiutumisriskiin.
5–10 vuotta kestävän hoidon suunnittelussa tarvitaan täydellinen CYP2D6-genotyyppitutkimus – ei rajoitettua testitulosta
Tamoksifeenin adjuvanttihoitoa määrätään 5–10 vuodeksi. CYP2D6-entsyymin hidas metaboloija, joka jatkaa tamoksifeenin käyttöä koko tämän ajan, saa kymmenen vuoden ajan alle terapeuttisen annoksen endokriinistä hoitoa – mikä lisää merkittävästi rintasyövän uusiutumisriskiä verrattuna siihen, mitä aromataasiestäjä olisi tarjonnut. Tavanomaiset hoitopaikalla tehtävät farmakogenomiikkapaneelit testaavat rajoitetun joukon CYP2D6-variantteja eivätkä välttämättä tunnista luotettavasti geenien deleetioita (*5) tai duplikaatioita, jotka määrittelevät täydellisen metaboloijan fenotyypin. Kattava CYP2D6-diplotyyppi koko genomin sekvensoinnista – mukaan lukien kopioiden lukumäärän analyysi – tarjoaa lopullisen tuloksen, jota kymmenen vuotta kestävä hoitopäätös edellyttää.
Yhdessä määrättävät CYP2D6-estäjät muuttavat normaalimetaboloijat toiminnallisiksi huonometaboloijiksi
Vahvat CYP2D6-estäjät – mukaan lukien paroksetiini ja fluoksetiini, joita määrätään usein yhdessä tamoksifeenin aiheuttamien kuumien aaltojen ja masennuksen hoitoon – muuttavat CYP2D6-entsyymin normaalimetaboloijat fenotyyppisiksi huonometaboloijiksi entsyymien eston kautta. Tämä lääkeaineiden välinen yhteisvaikutus on hyvin dokumentoitu, ja sen vuoksi on laadittu ohjeet, joissa varoitetaan vahvojen CYP2D6-estäjien määräämisestä yhdessä tamoksifeenin kanssa. Vuorovaikutus on kuitenkin vaarallisinta CYP2D6-välimetaboloijilla — potilailla, joiden CYP2D6-aktiivisuus on niukasti riittävää, mutta jonka samanaikaisesti määrätty estäjä laskee alle terapeuttisen kynnyksen. CYP2D6-diplotyypin lähtötason tunteminen auttaa tunnistamaan, mitkä potilaat ovat suurimmassa riskissä tämän vuorovaikutuksen suhteen, ja ohjaa vaihtoehtoisten lääkkeiden valintaa tamoksifeenin sivuvaikutusten hallintaan.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – tamoksifeenin vaikutus – CYP2D6 ja muut sairaudet, niin harvinaiset kuin yleisetkin. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
