Selkäydinlihasatrofia – yhdellä 50:stä ihmisestä on SMN1-geenin muunnos. Kantajuuden tunnistaminen ennen perheen perustamista ja vastasyntyneiden varhainen diagnoosi mahdollistavat pääsyn geeniterapioihin, jotka voivat muuttaa sairauden kulun ratkaisevasti.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 ja SMN2 ovat lähes identtisiä geenejä (99,9 %:n sekvenssihomologia), jotka sijaitsevat peräkkäin kromosomin 5q13-alueella – alueella, jolla sekvenssihomologia on suurta ja kopioiden lukumäärän vaihtelu yleistä. SMN-geeni koodaa survival motor neuron -proteiinia, joka on välttämätön snRNP-rakenteiden muodostumiselle ja mRNA:n silmukoinnille hermosoluissa; SMN-proteiinin puuttuminen aiheuttaa motoristen neuronien rappeutumista. SMN2-geeniä esiintyy useina kopioina useimmilla yksilöillä (1–4 kopiota, mediaani 2) duplikaation vuoksi. Vaikka SMN2 ei pysty täysin kompensoimaan SMN1:n menetystä eksonin 7 silmukointivajeen vuoksi, SMN2-kopioiden lukumäärä määrää ratkaisevasti taudin vakavuuden: 1–2 kopiota aiheuttaa tyypillisesti tyypin I (vakava); 3 kopiota aiheuttaa tyypin II (keskivaikea); 3–4 kopiota vastaa tyyppiä III (lievä). Vastasyntyneiden seulonnassa löydetyt oireettomat SMA-potilaat, joilla on 2–3 SMN2-kopiota, ovat vaarassa sairastua tyyppiin I tai II; niillä, joilla on ≥4 kopiota, välitön riski on pienempi, vaikka varhainen hoito voi estää fenotyypin ilmentymisen joka tapauksessa.

SMN1/SMN2-geenityypitys on ratkaisevan tärkeää SMA:n diagnoosin ja hoidon valinnan kannalta. Käytettävissä on kolme hyväksyttyä hoitoa: nusinersen (Spinraza), intratekaalisesti annettava antisense-oligonukleotidi, joka säätelee SMN2-geenin silmukointia lisäämään eksonin 7 sisällyttämistä ja täyspitkän SMN2-proteiinin tuotantoa; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), geeniterapia, jossa AAV9:ää käytetään toiminnallisen SMN1-cDNA:n toimittamiseen laskimoon yhtenä infuusiona – kertaluonteinen parantava hoitomuoto, jota nykyään suositellaan oireettomille potilaille; ja risdiplam (Evrysdi), suun kautta otettava silmukointia muokkaava lääke, joka mahdollistaa kotihoidon. Oireettomien potilaiden hoito (vastasyntyneillä diagnosoidut vauvat) tuottaa dramaattisesti parempia tuloksia – useimmat hoidetut oireettomat vauvat eivät koskaan kehitä havaittavia SMA-oireita ja saavuttavat normaalit tai lähes normaalit motoriset kehitysvaiheet. SMN2-kopioiden lukumäärä auttaa ennustamaan taudin luonnollista vakavuutta ja ohjaa ennusteen tekemistä, vaikka varhainen hoito voi estää fenotyypin ilmentymisen jopa potilailla, joilla on määrä olla tyypin I tautia.