Pyruvaattikinaasin puutos — yleisin glykolyyttinen entsyymihäiriö, joka aiheuttaa kroonista hemolyyttistä anemiaa; nyt saatavilla on ensimmäinen FDA:n hyväksymä taudin kulkuun vaikuttava hoito (mitapivat, 2022), jossa PKLR-genotyyppi määrää hoitovasteen.
Koko genomin sekvensointi tunnistaa kaikki PKLR-variantit – sen avulla voidaan selvittää, aktivoiko mitapivaatti (Pyrukynd) potilaan spesifisen pyruvaattikinaasientsyymimutaation vai tuottaako variantti proteiinia, jota ei voida farmakologisesti korjata.
Perinnöllinen hemolyyttinen anemia — glukoosi-6-fosfaattisomeraasin puutos ja pyruvaattikinaasin puutos
Pyruvaattikinaasin puutos (PKD) on yleisin glykolyyttinen entsyymihäiriö, joka aiheuttaa perinnöllistä ei-sfärosyyttistä hemolyyttistä anemiaa (HNSHA) ja jota esiintyy maailmanlaajuisesti noin yhdellä 20 000:sta ihmisestä. Sen aiheuttaa autosomaalisesti resessiiviset patogeeniset variantit PKLR-geenissä (kromosomi 1q22), joka koodaa pyruvaattikinaasin maksa-/punasoluisoformia. PK-puutos heikentää glykolyyttistä ATP-tuotantoa kypsissä punasoluissa (joissa ei ole mitokondrioita ja jotka ovat energian saannin suhteen täysin riippuvaisia glykolyysistä), aiheuttaen kroonista ekstravaskulaarista hemolyysiä, johon liittyy anemiaa, retikulosytoosia, keltaisuutta, pernan suurentumista ja sappikiviä.
Kliininen vakavuus vaihtelee suuresti – täysin kompensoituneesta hemolyysistä (normaali hemoglobiinipitoisuus säilyy lisääntyneen retikulosyyttituotannon ansiosta) verensiirroista riippuvaiseen vakavaan anemiaan, joka vaatii säännöllisiä punasolusiirtoja jo vauvaiästä lähtien. Vakavimmissa muodoissa esiintyy sikiön hydropsia. Rautaylikuormitus on merkittävä pitkäaikainen komplikaatio, joka kehittyy sekä verensiirroista riippuvaisilla että niistä riippumattomilla potilailla kroonisen hemolyysin ja tehottoman erytropoieesin aiheuttaman epäasianmukaisen raudan imeytymisen suolistossa vuoksi. Perna poistetaan osittain lievittää anemiaa, mutta ei paranna sitä, ja siihen liittyy elinikäinen infektioriski.
Mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2022 PKD-potilaiden hemolyyttisen anemian hoitoon – se on ensimmäinen sairauden kulkuun vaikuttava hoito mihinkään glykolyyttiseen entsyymihäiriöön. Mitapivat on suun kautta otettava pyruvaattikinaasin allosteerinen aktivaattori, joka sitoutuu PK-tetrameeriin ja stabiloi sitä, mikä lisää mutanttientsyymin katalyyttistä aktiivisuutta. Hoito nostaa hemoglobiinipitoisuutta, vähentää hemolyysin merkkiaineita ja voi verensiirroista riippuvaisilla potilailla vähentää tai poistaa verensiirtotarvetta. Mitapivatin tehoon vaikuttaa kuitenkin PKLR-geenityyppi – variantteja, jotka eivät tuota proteiinia (nolla-alleelit), ei voida aktivoida farmakologisesti. Hoitosuunnitelman laatimiseksi tarvitaan molekyylinen PKLR-geenityypitys.
Mitapivat voi aktivoida vain sellaisia PK-muunnoksia, jotka tuottavat rakenteellisesti ehjän mutta toiminnallisesti heikentyneen entsyymin. PKLR-nollamuunnokset (jotka eivät tuota proteiinia) eivät reagoi lääkkeeseen. Genotyyppi määrää, onko lääkkeellä molekyylitason kohde, johon se voi vaikuttaa.
Aiemmin PKD:tä hoidettiin ainoastaan pernanpoistolla ja verensiirroilla. Mitapivat muuttaa tämän tilanteen – mutta hoidon soveltuvuus edellyttää PKLR-geenin molekyyligenotyyppausta, jotta voidaan selvittää, voidaanko kyseistä varianttia hoitaa lääkkeillä.
Mitapivatin vaste riippuu siitä, tuottaako PKLR-variantti aktivoituvaa entsyymiä – molekyyligenotyyppaus mahdollistaa tämän ennusteen
PKLR-missense-variantit, jotka tuottavat rakenteellisesti ehjän mutta kineettisesti heikentyneen pyruvaattikinaasientsyymin, ovat ehdokkaita mitapivatin aktivoimaksi – lääke stabiloi PK-tetrameerin ja palauttaa osittain katalyyttisen tehokkuuden. Sen sijaan PKLR-nonsense-, frameshift- tai splice-variantteja, jotka eivät tuota stabiilia proteiinia, ei voida farmakologisesti korjata. Null-alleelien homotsygoottiset potilaat ovat ennustettavasti hoitovasteettomia, kun taas missense- ja null-alleelien yhdistelmäheterotsygoottiset potilaat ovat keskivaiheisia vastepotentiaalisia (yksi alleeli voidaan aktivoida). Tämä genotyyppi-vaste-suhde on kliinisesti validoitu ja määrittää suoraan hoidon suunnittelun.
PKD-potilailla rautaylikuormitus kehittyy myös ilman verensiirtoja — molekyylidiagnostiikka mahdollistaa ennakoivan rautapitoisuuden seurannan
Toisin kuin talassemiassa, jossa rautaylikuormitus johtuu pääasiassa verensiirroista, PKD-potilailla rautaylikuormitus johtuu lisääntyneestä raudan imeytymisestä suolistossa, jota välittää hepsidiinin tuotannon väheneminen. Potilaat, joiden PKD ei vaadi verensiirtoja, voivat kehittää merkittävää rautakertymää maksaan ja lopulta kirroosia ilman ennakoivaa seurantaa ja kelaatiohoitoa. Molekyylitason PKD-diagnoosi – eikä epämääräinen diagnoosi ”krooninen hemolyyttinen anemia” – varmistaa, että potilas otetaan mukaan asianmukaisiin rautaseurantaprotokolliin (säännölliset ferritiini- ja maksan T2*-MRI-tutkimukset) ja saa kelaatiohoitoa, kun se on tarpeen.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – perinnöllisen hemolyyttisen anemian, glukoosi-6-fosfaattisomeraasin puutoksen ja pyruvaattikinaasin puutoksen sekä muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
