Pompe-tauti – etenevä lihasglykogeenin kertymishäiriö, johon on olemassa tehokas entsyymikorvaushoito; aikuisilla diagnoosi viivästyy keskimäärin seitsemän vuotta, minkä vuoksi hengitys- ja liikeelimiin ehtii kertyä peruuttamattomia vaurioita ennen hoidon aloittamista.
Koko genomin sekvensointi kartoittaa GAA-geenin kokonaisuudessaan ja tunnistaa kaikki varianttityypit, mukaan lukien yleisen intronisen pseudodefisienssialleelin, joka aiheuttaa sekaannusta entsyymimäärityksiin perustuvissa kantajaseulonnoissa ja vastasyntyneiden seulonnoissa Pompe-taudin osalta.
Pompe-tauti
Pompe-tauti (glykogeenin varastoitumishäiriö tyyppi II, GSDII, happomaltaasin puutos) on autosomaalinen resessiivinen lysosomaalinen varastoitumishäiriö, jonka aiheuttavat patogeeniset variantit GAA-geenissä (happo-alfa-glukosidaasi) kromosomissa 17q25.3. GAA-geeni koodaa lysosomaalisen glykogeenin hajoamisesta vastaavaa entsyymiä; sen puutos johtaa progressiiviseen glykogeenin kertymiseen lihassoluihin, mikä aiheuttaa luustolihasten heikkoutta, hengitysvajetta ja sydämen vaurioita. Pompe-taudin kliininen kirjo ulottuu klassisesta varhaislapsuudessa puhkeavasta Pompe-taudista (IOPD) — jolle on ominaista nopeasti etenevä hypertrofinen kardiomyopatia, voimakas hypotonia ja hengitysvajaus ensimmäisten elinkuukausien aikana — myöhään puhkeavaan Pompe-tautiin (LOPD), joka ilmenee varhaislapsuudesta kahdeksanteen ikävuoteen asti etenevänä proksimaalisen lihaksen heikkoutena ja hengitysvajauksena ilman sydämen vaurioita.
Pompe-taudin molekyyligenetiikka on monimutkaista. On dokumentoitu yli 900 GAA-varianttia. Eurooppalaista syntyperää olevilla henkilöillä yleisin tautia aiheuttava variantti on c.-32-13T>G (IVS1), vuotava splays-kohtavariantti, joka sallii noin 10–20 %:n normaalin GAA-mRNA:n tuotannon ja liittyy myöhäisvaiheiseen tautiin. Afrikkalaista syntyperää olevilla potilailla yleisin patogeeninen variantti on p.Arg854X. Kriittinen molekyylitason monimutkaisuus on GAA-pseudodefisienssialleeli (c.1726G>A; p.Gly576Ser ja c.2065G>A; p.Glu689Lys, yleensä cis-muodossa muodostaen c.[1726G>A;2065G>A]-haplotyypin), joka vähentää GAA-entsyymiaktiivisuutta biokemiallisessa määrityksessä aiheuttamatta tautia. Tämä pseudodefisienssialleeli aiheuttaa sekaannusta vastasyntyneiden seulontaohjelmissa ja kantajamäärityksissä luomalla vääriä positiivisia tuloksia, joiden selvittämiseksi tarvitaan molekyylitason vahvistus.
Alfa-alglukosidaasi (Myozyme/Lumizyme) on ollut Pompe-taudin vakiintunut entsyymikorvaushoito (ERT) vuodesta 2006 lähtien, ja se hidastaa merkittävästi taudin etenemistä etenkin LOPD-potilailla, joita hoidetaan ennen peruuttamatonta lihasten surkastumista. Vuonna 2022 cipaglukosidaasi alfa (Pombiliti) yhdistettynä miglustatiin (farmakologinen kaperoni) sai FDA:n hyväksynnän, ja se osoitti PROPEL-tutkimuksessa paremmuutensa standardihoitoon alglukosidaasi alfaan verrattuna LOPD:ssa. AAV-vektoreita käyttävät geeniterapiamenetelmät ovat kliinisissä tutkimuksissa. LOPD:n hoidon suurin hyöty saavutetaan taudin varhaisessa vaiheessa – ennen kuin pallean ja raajojen lihasten fibroosi kehittyy – minkä vuoksi varhainen molekyylidiagnoosi on ratkaisevan tärkeää.
Klassinen varhaislapsuuden Pompe-tauti ja myöhäisvaiheen Pompe-tauti eroavat toisistaan fenotyyppisesti. IVS1-geenin (c.-32-13T>G) variantti mahdollistaa jonkin verran GAA-geenin ilmentymistä ja liittyy vahvasti myöhäisvaiheen tautiin. Potilailla, joilla on IVS1-geenin yhdistelmäheterotsygootti ja nolla-alleeli, oireet vaihtelevat, mutta tyypillisesti tauti puhkeaa myöhäisessä iässä.
GAA-pseudodefisienssialleeli aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia entsyymimäärityksissä ja vastasyntyneiden seulontatesteissä. Ainoastaan molekyyligenotyyppaus pystyy erottamaan todellisen Pompe-taudin pseudodefisienssistä – ja täydellinen GAA-genotyyppi määrittää, mikä entsyymikorvaushoito-ohjelma on optimaalinen.
Pseudodefisienssialleelit aiheuttavat Pompe-taudin seulonnassa vääriä positiivisia tuloksia, jotka voidaan selvittää vain molekyylitutkimuksella
Vastasyntuneiden seulontaohjelmat, joissa havaitaan alhainen alfa-glukosidaasi (GAA) -entsyymiaktiivisuus kuivaverinäytteistä, tuottavat vääriä positiivisia tuloksia vauvoilla, joilla on yksi tai kaksi GAA-pseudodefisienssialleelia – alleeleja, jotka heikentävät entsyymiaktiivisuutta määrityksessä aiheuttamatta sairautta. Pseudodefisienssi-alleeli (c.[1726G>A;2065G>A]) esiintyy noin 3–4 prosentilla väestöstä ja on erityisen yleinen aasialaisperäisissä ryhmissä. Todellisen Pompe-taudin sairastavan vastasyntyneen erottaminen pseudodefisienssipositiivisesta vastasyntyneestä edellyttää molekyylistä GAA-genotyyppausta. Koko genomin sekvensointi tunnistaa kaikki GAA-variantit, mukaan lukien pseudodefisiensin haplotyypin, mikä ratkaisee epäselvät vastasyntyneiden seulontatulokset ja estää sekä pseudodefisiensin kantajien liiallisen hoidon että todellisten Pompe-tautitapausten riittämättömän hoidon.
Cipaglukosidaasi alfa + miglustat -yhdistelmällä on varianttikohtaiset vasteominaisuudet
Cipaglukosidaasi alfa (Pombiliti) on uuden sukupolven rekombinantti GAA, jolla on parannettu mannoosi-6-fosfaattireseptorin välittämä imeytyminen ja tavanomaiseen alglukosidaasi alfa -valmisteeseen verrattuna parempi lihaksi kulkeutuminen. Miglustatin samanaikainen käyttö vakauttaa entsyymiä verenkierrossa. PROPEL-tutkimuksen kliiniset tiedot osoittivat yleisen paremmuuden tavanomaiseen entsyymikorvaushoitoon verrattuna, ja suurin hyöty saatiin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa, sekä potilailla, joilla oli korkeammat lääkevasta-ainetiitterit. GAA-genotyyppi – erityisesti se, onko potilaalla jäljellä GAA-mRNA:n tuotantoa (kuten IVS1/null-yhdistelmäheterotsygootit) – vaikuttaa lääkevasta-aineiden kehittymisen riskiin, joka on keskeinen tekijä ERT-hoidon vasteen määrittelyssä. Täydellinen GAA-luonnehdinta antaa tietoa tämän immuunivasteen riskin ennustamisesta.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – Pompe-taudin ja muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
