Friedreichin ataksia – yleisin perinnöllinen ataksia, jolle on nyt saatavilla ensimmäinen FDA:n hyväksymä hoito vuosikymmenten kestäneen oireenmukaisen hoidon jälkeen; taudin kulku riippuu toistojaksojen laajenemisen laajuudesta ja toistojen pituus ohjaa hoitopäätöksiä.
Koko genomin sekvensointi määrittää tarkasti GAA-toistojaksojen pituuden molemmissa FXN-alleeleissa – se havaitsee yhdistelmäheterotsygoottiset tapaukset (GAA-toistojakson pidentyminen + pistemuunnos), joita tavanomaisilla PCR-pohjaisilla testeillä ei koskaan tunnisteta, ja antaa ennusteen perustana toimivan toistojakson lähtöpituuden.
Friedreichin ataksia
Friedreichin ataksia (FRDA) on yleisin perinnöllinen ataksia eurooppalaista syntyperää olevilla henkilöillä; se vaikuttaa noin yhteen 50 000:sta, ja kantajataajuus on noin yksi sadasta. Sen aiheuttaa frataxiinin (jota koodaa FXN-geeni kromosomissa 9q21.11) autosomaalinen resessiivinen toimintahäiriö. Frataxiini on mitokondriaalinen proteiini, joka osallistuu rauta-rikki-klusterien muodostumiseen. Frataxiinin puute johtaa raudan kertymiseen mitokondrioihin, oksidatiiviseen stressiin ja etenevään hermoston rappeutumiseen. FRDA:lle on ominaista etenevä pikkuaivojen ja aistien ataksia, kardiomyopatia (esiintyy yli 90 %:ssa tapauksista ja on johtava kuolinsyy), diabetes mellitus (kehittyy noin 10–20 %:ssa tapauksista) sekä luuston epämuodostumat (skolioosi, pes cavus).
FRDA:n molekyylitason syy on poikkeuksellinen: noin 96–98 % patogeenisistä alleeleista on GAA-trinukleotiditoistojen laajentumia FXN-geenin intronissa 1. Normaalit alleelit sisältävät 5–33 GAA-toistoa; täysin laajentuneet alleelit sisältävät 66–yli 1 000 toistoa, ja premutaatioalleelit, joiden toistojen määrä on 34–65, aiheuttavat riskin sairauden puhkeamiselle, mutta eivät vielä tuossa laajuudessa aiheuta sairautta. Toistojakson pituus korreloi merkitsevästi kliinisen fenotyypin kanssa: suuremmat toistojaksot lyhyemmässä alleelissa korreloivat aikaisemman puhkeamisajan ja vakavamman kardiomyopatian kanssa. Noin 2–4 % FRDA-tapauksista on yhdistelmäheterotsygoottisia – yksi GAA-toistojakso-alleeli ja yksi tavanomainen patogeeninen pistemutaatio (missense, nonsense, splice-kohta) toisessa alleelissa. Nämä yhdistelmäheterotsygoottiset tapaukset jäävät kokonaan huomaamatta PCR-pohjaisissa testeissä, jotka havaitsevat vain GAA-toistojakson pituuden.
FDA hyväksyi helmikuussa 2023 ensimmäisen FRDA:n kulkuun vaikuttavan hoidon: omaveloksolonin (Skyclarys), joka on Nrf2-aktivaattori, joka parantaa mitokondrioiden toimintaa ja vähentää oksidatiivista stressiä. Tämä hyväksyntä on historiallinen virstanpylväs, sillä vuosikymmenten ajan hoito oli puhtaasti oireenmukaista. Hyväksytyn hoidon saatavuuden myötä varhainen diagnoosi ja tarkka molekyylinen karakterisointi – mukaan lukien ekspansion koon määrittäminen ja yhdistelmäheterotsygoottisuuden havaitseminen – muuttuvat suoraan terapeuttisiksi tekijöiksi hoidon soveltuvuuden määrittämisessä ja hoitovasteen seurannassa.
2–4 % FRDA-tapauksista on yhdistelmäheterotsygoottisia: yksi GAA-toistojakso + yksi pistemutaatio toisessa alleelissa. Tavallisissa GAA-PCR-määrityksissä lyhyempi alleeli tulkitaan näissä tapauksissa ”normaaliksi”, mikä johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin ja jättää potilaat diagnosoimatta.
Tavanomaisella GAA-expansionin PCR-testauksella havaitaan homotsygoottinen ekspansio – joka on yleisin tapaus – mutta se ei tunnista yhdistelmäheterotsygoottista FRDA:ta (ekspansio + pistemutaatio). Koko genomin sekvensointi tunnistaa molemmat mekanismit samanaikaisesti.
Yhdistelmämuotoinen heterotsygoottinen FRDA ei näy tavallisessa PCR-testissä, minkä vuoksi 2–4 % potilaista jää diagnosoimatta
PCR-pohjainen GAA-toistojaksojen määritys – FRDA:n vakiintunut ensisijainen diagnostinen testi – mittaa GAA-toistojaksojen pituuden molemmissa alleeleissa. Yhdistelmäheterotsygoottisilla potilailla (yksi laajentunut alleeli + yksi piste-mutaatio sisältävä alleeli) vakiintunut PCR-määritys havaitsee laajentuman toisessa alleelissa, mutta ilmoittaa toisen alleelin toistojaksojen lukumäärän normaaliksi. Tämä tuottaa tuloksen, joka näyttää osoittavan heterotsygoottista GAA-toistojakson laajenemista — jota tulkitaan usein ”kantajaksi” eikä ”sairaudesta kärsiväksi” — ja johtaa virheelliseen tai viivästyneeseen diagnoosiin. FXN-geenin sekvensointi on suoritettava kaikille ilmeisille ”heterotsygoottisen laajenemisen” tuloksille yhdistelmäheterotsygoottisuuden poissulkemiseksi. Koko genomin sekvensointi suorittaa sekä toistojakson laajenemisen mittauksen että täydellisen FXN-geenin sekvensoinnin yhdellä analyysillä.
GAA-geenin laajentumisen tarkka mittaaminen määrittää ennusteen ja ohjaa omaveloksolonin hoitoon liittyviä päätöksiä
Lyhyemmän (alleeli 1) GAA-toistojakson pituus on FRDA:n puhkeamisikää ennustava vahvin tekijä – jokainen 100 GAA-toistojakson lisäys liittyy noin vuoden aikaisempaan puhkeamiseen. Potilailla, joilla on lyhyempiä alleeleja toistojaksojen 66–400 välillä, tauti puhkeaa yleensä myöhemmin (teini-iässä tai aikuisiässä) ja neurologinen eteneminen on hitaampaa, mutta heillä voi silti olla merkittävää sydänlihassairautta. Potilailla, joilla alleeli 1:n toistojen määrä on yli 700, taudin puhkeaminen tapahtuu yleensä aikaisemmin ja tauti on vakavampi. Tämä toistojen määrää koskeva tieto ohjaa ennusteen antamista, sydämen seurannan intensiteettiä ja – nyt kun omaveloksoloni on hyväksytty – auttaa arvioimaan hoidon aloittamisen hyötyjä ja riskejä taudin eri vaiheissa.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – Friedreichin ataksian ja muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
