5-fluorourasiilin toksisuus — DPYD-geenimuunnokset, jotka muuttavat tavanomaiset kemoterapia-annokset hengenvaarallisiksi yliannostuksiksi; Euroopan lääkevirasto on nyt määrännyt niiden seulonnan osaksi hoitoa edeltäviä tutkimuksia.
Koko genomin sekvensointi tunnistaa kaikki DPYD-variantit – mukaan lukien harvinaiset alleelit, joita ei sisälly tavalliseen neljän variantin paneeliin – ja tarjoaa näin täydellisen genotyypin, jota tarvitaan fluoropyrimidiinien toksisuuden ehkäisemiseksi ennen ensimmäistä kemoterapia-annosta.
5-fluorourasiilin toksisuus — DPYD
5-fluorourasiili (5-FU) ja sen suun kautta otettava aihiolääke kapesitabiini kuuluvat maailmanlaajuisesti yleisimmin määrättyihin kemoterapia-aineisiin, ja ne muodostavat paksusuoli-, mahalaukku-, haima-, rinta- sekä pää- ja kaulasyövän hoito-ohjelmien perustan. Yli 2 miljoonaa potilasta saa vuosittain fluoropyrimidiinipohjaista kemoterapiaa. DPYD-geenin koodaama dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) on vastuussa fluoropyrimidiinien katabolian nopeutta rajoittavasta vaiheesta – se hajottaa yli 80 % annostellusta 5-FU:sta. Potilaat, joilla on osittainen tai täydellinen DPD-puutos, eivät pysty poistamaan 5-FU:ta normaalilla nopeudella, mikä johtaa pitkittyneeseen altistumiseen sytotoksisille lääkeainepitoisuuksille.
DPYD-puutos aiheuttaa vakavaa ja mahdollisesti hengenvaarallista fluoropyrimidiinimyrkytysoireita, kuten 3.–4. asteen neutropeniaa, vakavaa limakalvotulehdusta, käsi-jalka-oireyhtymää, ripulia sekä vakavimmissa tapauksissa sepsistä, monielinvaurioita ja kuoleman. Noin 3–8 % väestöstä kantaa vähintään yhtä DPYD-varianttia, joka liittyy DPD-aktiivisuuden heikkenemiseen. Täydellinen DPD-puutos (homozygoottinen tai yhdistelmäheterotsygoottinen funktionaalisen menetyksen varianttien osalta) on harvinaista (~0,1 %), mutta sen kuolleisuusaste on yli 10 % tavanomaisella fluoropyrimidiinihoidolla. Neljä DPYD-varianttia aiheuttaa suurimman osan kliinisesti merkittävistä DPD-puutoksista: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) ja c.1236G>A/HapB3.
Euroopan lääkevirasto (EMA) on määrännyt, että kaikille fluoropyrimidiinipohjaista kemoterapiaa saaville potilaille on tehtävä DPYD-geenityypitys ennen hoidon aloittamista vuodesta 2020 lähtien. Virasto suosittelee vähintään edellä mainittujen neljän variantin testaamista, annoksen pienentämistä 25–50 %:lla heterotsygoottisilla kantajilla sekä fluoropyrimidiinien käytön välttämistä täydellisen DPD-puutoksen tapauksessa. CPIC- ja DPWG-ohjeissa (taso A) annetaan yksityiskohtaisia suosituksia genotyypin ja fenotyypin välisestä suhteesta sekä annostelusta. Kliinisistä todisteista ja viranomaismääräyksistä huolimatta DPYD-testauksen toteuttaminen ennen hoitoa on edelleen epäjohdonmukaista – erityisesti Yhdysvalloissa, jossa sitä suositellaan, mutta sitä ei vaadita yleisesti.
Toimintakyvyltään heikentyneitä DPYD-muunnoksia on dokumentoitu yli 30. Tavallinen neljän muunnoksen DPYD-seulontapaneeli tunnistaa noin 50–80 % kliinisesti merkittävistä DPD-puutostapauksista; lopuissa tapauksissa on harvinaisia muunnoksia, jotka voidaan havaita vain suorittamalla täydellinen geenisekvensointi.
Tavanomaisissa DPYD-seulontatesteissä tutkitaan neljää varianttia, jotka selittävät vain 50–80 % kliinisesti merkittävistä DPYD-puutoksista. Kaikissa väestöryhmissä esiintyy harvinaisia DPYD-variantteja, jotka aiheuttavat vakavaa toksisuutta ja joiden havaitseminen edellyttää geenin täydellistä sekvensointia.
Tavallisessa neljän variantin paneelissa jää huomioimatta merkittävä osa DPD-puutteisista potilaista
Useissa tutkimuksissa on raportoitu potilaista, joilla ilmeni vakavaa fluoropyrimidiinimyrkytysoireita huolimatta siitä, että heidän tuloksensa olivat negatiivisia tavanomaisissa neljän variantin DPYD-paneeleissa. Alankomaalaisessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin fluoropyrimidiineihin liittyviä kuolemantapauksia, havaittiin, että noin 30–50 prosentilla potilaista, joilla ilmeni kuolemaan johtavaa myrkytysoireita, tulokset olivat negatiivisia näiden neljän tavanomaisen variantin osalta – heillä oli harvinaisia DPYD-variantteja, joita ei sisällytetty tavanomaiseen paneeliin. On karakterisoitu yli 30 DPYD-koodausvarianttia, joilla entsyymiaktiivisuus on heikentynyt tai puuttuu kokonaan; monet niistä ovat populaatiokohtaisia ja esiintyvät liian harvoin sisällytettäväksi kiinteäsisältöisiin paneeleihin, mutta riittävän usein selittämään merkittävän osan vakavista toksisuustapahtumista populaatiotasolla. Koko genomin analyysin avulla tehty täydellinen DPYD-sekvensointi tunnistaa kaikki nämä.
DPYD-tulos on saatava ennen ensimmäistä kemoterapia-annosta – ei vasta myrkytysoireiden ilmaannuttua
Fluoropyrimidiinien toksisuus DPD-puutteisilla potilailla ilmenee tyypillisesti hoidon ensimmäisen hoitokierroksen aikana. Kun vakava toksisuus on jo ilmennyt, kliinisiä vaurioita – neutropenista sepsis, vakava limakalvotulehdus, toksinen kuolema – ei voida korjata pienentämällä annosta seuraavilla hoitokierroksilla. Hoitoa edeltävä DPYD-genotyyppaus mahdollistaa annoksen ennakoivan säätämisen ennen lääkealtistusta. Neljän standardivariantin kantajille CPIC suosittelee 25–50 %:n annoksen pienentämistä ja sen jälkeistä annoksen titrausta siedettävyyden perusteella; potilaille, joilla on täydellinen DPD-puutos, fluoropyrimidiinit ovat täysin vasta-aiheisia ja on valittava vaihtoehtoisia lääkkeitä. Täydellisen DPYD-genotyypin saaminen potilaskertomukseen ennen syöpähoidon suunnittelun aloittamista mahdollistaa näiden kriittisten päätösten tekemisen.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – 5-fluorourasiilin haittavaikutusten, DPYD:n sekä muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
