Dravetin oireyhtymä — SCN1A-geenin toimintahäiriö, joka aiheuttaa vakavan varhaisiän epilepsian, jossa yleisimmin määrättävät epilepsialääkkeet pahentavat tilaa.
Koko genomin sekvensointi kartoittaa SCN1A-geenin koko sekvenssin, tunnistaa mosaiikkimuunnokset ja syvällä intronissa sijaitsevat muunnokset, jotka aiheuttavat Dravetin oireyhtymän potilailla, joiden geneettistä taustaa ei ole selvitetty – ja tunnistaa farmakogenomiset vasta-aiheet, jotka määrittävät, mitä lääkkeitä voidaan käyttää turvallisesti ja mitä ei.
Dravetin oireyhtymä
Dravetin oireyhtymä (DS) – aiemmin nimellä vakava myokloninen imeväisikäinen epilepsia (SMEI) – on vakava kehityshäiriö ja epileptinen enkefalopatia, joka puhkeaa ensimmäisen elinvuoden aikana, tyypillisesti aiemmin terveellä vauvalla. Sairaudelle ovat ominaisia pitkittyneet kuumeiset ja kuumeettomat kohtaukset (usein klooniset tai hemiklooniset), myöhemmin ilmenevät monimuotoiset kohtaustyypit (myokloniset, poissaolokohtaukset, fokaaliset) sekä kehityksen progressiivinen hidastuminen, joka alkaa toisena elinvuotena. Dravetin oireyhtymän esiintyvyys väestössä on noin 1/15 000–22 000 syntymää, ja se muodostaa noin 3–8 % ensimmäisten kolmen elinvuoden aikana puhkeavista epilepsioista.
Patogeenisia tai todennäköisesti patogeenisia SCN1A-muunnoksia havaitaan noin 70–85 prosentilla potilaista, jotka täyttävät Dravetin oireyhtymän kliiniset diagnoosikriteerit. SCN1A-geeni koodaa jänniteohjatun natriumkanavan Nav1.1-alfa-alayksikköä, joka on keskeinen estävien välisoluiden toiminnalle. Toiminnan menetys häiritsee GABAergisten välisolujen aktivaatiota, mikä aiheuttaa aivokuoren estojen poistumisen ja yliherkkyyden. Noin 95 % Dravetin oireyhtymän patogeenisista SCN1A-variantteista on de novo -tyyppisiä (ei periytyneitä vanhemmilta). Patogeenisten varianttien tyyppejä ovat katkaisevat variantit (nonsense, frameshift – noin 40 %), splice-kohtien variantit ja missense-variantit (noin 40 %); suuret deleetiot tai duplikaatiot muodostavat noin 2–3 % ja niiden havaitseminen edellyttää kopioiden lukumäärän vaihteluanalyysiä.
SCN1A-genotyypillä on suoria, hengenvaarallisia farmakogenomisia vaikutuksia. Natriumkanavia estävät epilepsialääkkeet – kuten lamotrigiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini ja vigabatriini – heikentävät kohtausten hallintaa ja voivat laukaista epileptisen enkefalopatian SCN1A-positiivisilla potilailla heikentämällä entisestään Nav1.1-kanavan toimintaa estävissä välisoluissa. Tämä vasta-aihe koskee kaikkia varianttityyppejä. Dravetin oireyhtymän hoidossa on vakiintuneita lääkkeitä, kuten valproaatti, klobatsaami, topiramaatti, stiripentoli sekä (soveltuville potilaille) fenfluramiini ja kannabidioli (Epidiolex). Ratkaisematon tai väärin määritelty diagnoosi tarkoittaa, että potilaalle saatetaan määrätä vääriä lääkkeitä kriittisenä aikana, jolloin lääkevalinta vaikuttaa eniten pitkän aikavälin kehitystuloksiin.
Noin 15–30 % potilaista, joilla on kliininen Dravetin oireyhtymän diagnoosi, on SCN1A-negatiivisia tavanomaisissa seulontatesteissä. Osalla näistä potilaista on syvällä intronissa sijaitsevia, mosaiikkimuotoisia tai rakenteellisia SCN1A-muunnoksia, jotka voidaan havaita koko genomin sekvensoinnilla.
Tavanomaisilla epilepsian geenitesteillä havaitaan SCN1A-geenin koodaavia variantteja. Niillä ei havaita mosaiikkimutaatioita, syviä intronien sisäisiä splaissausvariantteja eikä suuria rakenteellisia uudelleenjärjestelyjä, jotka muodostavat kliinisesti merkittävän osan SCN1A-negatiivisista Dravetin oireyhtymistä.
Mosaikkiset SCN1A-variantit edellyttävät sekvensointisyvyyttä ja -laajuutta, joita paneelit eivät pysty tarjoamaan
Somaattinen mosaiikkimuoto – jossa SCN1A-geenin patogeeninen variantti esiintyy vain osassa soluista – selittää osan kliinisistä Dravetin oireyhtymän tapauksista, joissa paneeliseulonnan tulokset ovat negatiivisia. Mosaiikkivariantit, joiden alleelitaajuus on 10–30 %, voivat jäädä huomaamatta tavanomaisessa paneeliseulonnassa, jonka kliininen herkkyys on optimoitu sukusolujen heterotsygoottisille varianteille, joiden alleeliosuus on noin 50 %. Syvägenomisequencing-menetelmää käyttävissä tutkimuksissa on tunnistettu mosaiikkisia SCN1A-variantteja 4–8 %:lla paneelituloksen negatiivisista Dravetin oireyhtymän potilaista. Syvät introniset SCN1A-variantit, jotka luovat kryptisiä splays-kohtia, edustavat lisäluokkaa paneelissa näkymättömiä patogeenisiä variantteja. Molemmat vaativat koko genomin sekvensoinnin laajuutta ja syvyyttä luotettavaan havaitsemiseen.
SCN1A-testin tulos määrittää, mitkä epilepsialääkkeet voidaan määrätä turvallisesti
Dravetin oireyhtymässä lääkeryhmän valinta ei ole optimointikysymys – kyse on turvallisuudesta. Natriumkanavan salpaajat ovat vasta-aiheisia SCN1A-geenin toimintahäiriön yhteydessä, ja niiden on todettu aiheuttavan kohtausten pahenemista, status epilepticusta ja joissakin tapauksissa akuuttia enkefalopaattista tilan heikkenemistä. Useissa tapaussarjoissa on dokumentoitu Dravetin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden tila paheni huomattavasti lamotrigiinin tai karbamatsepiinin käytön aloittamisen jälkeen ennen kuin geneettinen diagnoosi oli vahvistettu. SCN1A-geenin patogeenisen variantin vahvistaminen tarjoaa käytännöllisen geneettisen perustan natriumkanavan salpaajien välttämiselle ja näyttöön perustuvien DS-spesifisten hoitojen aloittamiselle – päätös, joka vaikuttaa merkittävästi kohtausten rasitukseen ja kehityskulkuun.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – Dravetin oireyhtymän ja muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
