Kodeiini ja opioidien aineenvaihdunta — CYP2D6-geenimuunnokset, jotka muuttavat kodeiinin morfiiniksi vaihtelevalla nopeudella nollasta vaarallisen korkeaan tasoon; FDA on antanut mustan laatikon varoituksen, kun erittäin nopeasti aineenvaihduntaa harjoittavilla lapsilla on tapahtunut kuolemantapauksia.
Koko genomin sekvensointi paljastaa täydellisen CYP2D6-diplotyypin – mukaan lukien geenin duplikaatiot, jotka aiheuttavat erittäin nopean metaboloijan statuksen – kaikille CYP2D6-substraateille kuuluville opioideille: kodeiinille, tramadolille, hydrokodonille ja oksikodonille.
Kodeiini ja opioidien aineenvaihdunta — CYP2D6
Kodeiini on aihiolääke, joka vaatii sytokromi P450 -entsyymi CYP2D6:n metabolista aktivaatiota, jotta siitä muodostuu sen aktiivinen kipua lievittävä metaboliitti, morfiini. Kodeiinista morfiiniksi muuttuvan osuuden – ja siten myös kipua lievittävän vaikutuksen ja toksisuusriskin – määrää suoraan CYP2D6-metabolointityyppi. CYP2D6 on yksi ihmisen polymorfisimmista geeneistä, ja sillä on yli 100 nimettyä alleelia, jotka tuottavat laajan kirjon metaboloijatyyppejä entsyymiaktiivisuuden täydellisestä puuttumisesta (heikot metaboloijat) dramaattisesti vahvistuneeseen aktiivisuuteen (erittäin nopeat metaboloijat, joilla on kaksinkertaiset tai moninkertaiset toiminnalliset geenikopiot).
CYP2D6-entsyymin erittäin nopeat metaboloijat (UM-tyyppi) – joilla on vähintään kolme toiminnallista CYP2D6-geenikopiota – muuttavat kodeiinin morfiiniksi normaalia huomattavasti nopeammin, jolloin morfiinin pitoisuus veressä vastaa huomattavasti suurempia annoksia. Tämä aiheuttaa hengenvaarallisen hengityslamaantumisen riskin, erityisesti lapsilla. FDA julkaisi kodeiinista mustan laatikon varoituksen vuonna 2013 ja kielsi sen jälkeen kodeiinin käytön kaikille alle 12-vuotiaille lapsille ja imettäville naisille, kun useita lasten kuolemantapauksia oli yhdistetty CYP2D6-ultranopeaan metaboliaan. CYP2D6-huonometaboloijat (PM:t) kantavat kahta toimintahäiriöistä alleelia eivätkä saa kodeiinista käytännössä mitään kipua lievittävää hyötyä — nämä potilaat eivät koe kivunlievitystä tavanomaisilla annoksilla ja heitä saatetaan virheellisesti leimata ”huumeidenhakijoiksi”, kun he ilmoittavat lääkkeen tehottomuudesta.
CYP2D6 välittää myös tramadolin (joka aktivoituu O-desmetyylitramadoliksi), hydrokodonin (joka aktivoituu hydromorfoniksi) ja oksikodonin (joka metaboloituu osittain CYP2D6:n välityksellä) aineenvaihduntaa. Kodeiinin ja CYP2D6:n CPIC-tason A-ohje suosittelee vaihtoehtoisia kipulääkkeitä sekä erittäin nopeille että hitaille metaboloijille — eliminoiden metaboloijaspektrin ääripäät kodeiinin määräämisestä. UM-taajuus vaihtelee huomattavasti syntyperän mukaan: noin 1–2 % pohjoiseurooppalaisista, 3–4 % afrikkalaisamerikkalaisista ja 10–20 % tai enemmän joissakin Pohjois-Afrikan ja Lähi-idän väestöryhmissä kantaa erittäin nopeita genotyyppejä.
CYP2D6-entsyymin erittäin nopean metaboloijien osuus on 10–20 % Pohjois-Afrikan ja Lähi-idän väestöryhmissä – tämä havainto vaikuttaa suoraan kodeiinin määräämisen turvallisuuteen näissä yhteisöissä.
CYP2D6-geenin erittäin nopean metaboloijan status johtuu geenien monistumistapahtumista, joita tavanomaiset SNP-pohjaiset testipaneelit ja useimmat farmakogenomiikkatestit eivät pysty havaitsemaan luotettavasti. CYP2D6-geenin kopioiden lukumäärän täydellinen analysointi edellyttää genomin tason sekvensointia.
Geenien monistuminen – tappava muunnos – edellyttää kopioiden lukumäärän analysointia genomin tasolla, jotta se voidaan havaita
CYP2D6-ultranopean metaboloijan tila johtuu useimmiten geenin duplikaatiosta tai monistumisesta, jolloin henkilö perii 3, 4 tai useampia kopioita toiminnallisesta CYP2D6-alleelista. SNP-genotyyppaukseen perustuvat tavanomaiset farmakogenomiikkapaneelit pystyvät tunnistamaan tärkeimmät toimintahäiriöalleelit (*3, *4, *5, *6), mutta niiden kyky havaita geenin duplikaatioita on rajallinen ja vaihteleva. Useissa validointitutkimuksissa on dokumentoitu potilaita, jotka SNP-paneelien perusteella luokiteltiin ”normaaleiksi metaboloijiksi”, mutta joilla myöhemmin havaittiin CYP2D6-geenin duplikaatioita — erittäin nopeita metaboloijia, joille olisi määrätty kodeiinia virheellisen oletuksen perusteella, että heidän aineenvaihduntansa olisi normaali. Koko genomin sekvensointi mahdollistaa sekä varianttien tunnistamisen että kopioiden lukumäärän analysoinnin koko CYP2D6-lokuksessa.
Yksi genominäytteen tulos kattaa kodeiinin, tramadolin, hydrokodonin ja kaikki CYP2D6-entsyymille alttiit lääkkeet koko eliniän ajan
CYP2D6 metaboloi paitsi kodeiinia ja tramadolia myös laajaa valikoimaa lääkkeitä useista eri lääkeryhmistä – masennuslääkkeitä (fluoksetiini, paroksetiini, venlafaksiini), psykoosilääkkeitä (haloperidoli, risperidoni), beetasalpaajia (metoprololi), pahoinvointilääkkeitä (ondansetroni) ja tamoksifeenia. Koko genomin sekvensoinnista saatu täydellinen CYP2D6-diplotyyppi tarjoaa käyttökelpoista tietoa kaikkien näiden lääkkeiden määräämisestä samanaikaisesti ja pysyvästi. Tulos tuotetaan kerran, ja se koskee kaikkia tulevia lääkemääräyksiä, joissa käytetään CYP2D6-substraattilääkettä – se on elinikäinen farmakogenominen voimavara.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – kodeiini- ja opioidihoidon osalta – CYP2D6-entsyymiin liittyvien ja muiden sairauksien, sekä harvinaisten että yleisten, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
