Angelmanin oireyhtymä – vakava hermoston kehityshäiriö, jonka taustalla on neljä erilaista geneettistä mekanismia ja joka edellyttää molekyylitason alatyypin tunnistamista, nyt kun geeniterapiakokeiden ansiosta tarkka genotyyppaus on suoraan hyödynnettävissä hoidossa.
Koko genomin sekvensointi mahdollistaa kaikkien neljän Angelmanin oireyhtymän molekyylimekanismin samanaikaisen karakterisoinnin – UBE3A-geenin variantit, 15q11–q13-deleetiot, isänpuoleinen uniparentaalinen disomia sekä imprinting-keskuksen poikkeavuudet – uusien täsmähoitojen aikakaudella.
Angelmanin oireyhtymä
Angelmanin oireyhtymä (AS) on vakava hermoston kehityshäiriö, jolle ovat ominaisia kehitysvammaisuus, puheen puuttuminen, kohtaukset, ataksia, mikrokefalia, tyypilliset kasvonpiirteet sekä erityisen iloinen ja seurallinen käytös, johon liittyy usein hymyilyä ja naurua. Sairaus koskee noin yhtä henkilöä 12 000–20 000:sta. Sairaus johtuu E3-ubikitiiniligaasia koodaavan UBE3A-geenin äidinpuoleisen kopion toimintahäiriöstä kromosomissa 15q11–q13. UBE3A:han kohdistuu genominen imprinting hermosoluissa – vain äidinpuoleinen kopio ilmentyy, kun taas isänpuoleinen kopio vaimennetaan ei-koodaavalla antisense-transkriptilla (UBE3A-ATS). Äidin UBE3A-kopion menetys eliminoi siten UBE3A-proteiinin ilmentymisen neuroneissa.
Angelmanin oireyhtymä johtuu neljästä eri geneettisestä mekanismista, joista jokaisella on erilaiset uusiutumisriskit ja vaikutukset hoitoon: (1) Suuret äidinpuoleiset 15q11–q13-deleetiot – yleisin syy, joka kattaa noin 70–75 % tapauksista ja joka voidaan havaita kromosomimikroarray- tai kopioiden lukumäärän vaihteluiden analyysillä; (2) Isän uniparentaalinen disomia (UPD) kromosomissa 15 — kaksi isän kopiota ja ei äidin kopiota, edustaa noin 7 % tapauksista, havaittavissa metylaatioanalyysillä; (3) Imprinting-keskuksen viat — imprinting-kontrollialueeseen vaikuttavat mikrodeleetiot tai epigeneettiset virheet, jotka muodostavat noin 3 % tapauksista; (4) UBE3A-sekvenssivariaatiot — UBE3A-geenin patogeeniset intrageeniset variaatiot, jotka muodostavat noin 10–15 % tapauksista ja jotka voidaan havaita geenisekvensoinnilla. Noin 10 % kliinisesti diagnosoiduista AS-tapauksista jää molekyylitasolla selvittämättä.
Angelmanin oireyhtymän hoitokäytännöt ovat muuttuneet merkittävästi uusien antisense-oligonukleotidihoitojen (ASO) myötä. Nämä hoidot on suunniteltu vaimentamaan isän perimästä peräisin olevaa UBE3A-ATS-transkriptia, mikä vapauttaa isän UBE3A-geenin ilmentymisen ja palauttaa UBE3A-proteiinin hermosoluihin. Useita kliinisiä tutkimuksia (mm. GTX-102 ja muut) on käynnissä tai niistä on jo julkaistu alustavia tuloksia. Nämä hoidot toimivat aktivoimalla vaimennetun isänpuoleisen UBE3A-alleelin, minkä vuoksi isänpuoleisen UBE3A-kopion on oltava ehjä — ne soveltuvat vain potilaille, joiden äidinpuoleisen toiminnan menetykseen ei liity isänpuoleisen alleelin menetystä (eli deleetiot, UPD ja imprinting-viat, ei UBE3A-sekvenssivariaatiot, joissa isänpuoleinen kopio on edelleen vaimennettu mutta ehjä). Molekyylimekanismin tunteminen on olennaista tutkimukseen osallistumisen kelpoisuuden kannalta.
Angelmanin oireyhtymän neljällä mekanismilla on erilaiset uusiutumisriskit: deleetiot ja UBE3A-geenin variantit voivat olla perinnöllisiä; UPD:n uusiutumisriski on pieni; imprinting-keskuksen mikrodeleetioiden uusiutumisriski voi olla jopa 50 %. Tarkka molekyyliluokitus ohjaa geneettistä neuvontaa.
Angelmanin oireyhtymän diagnosointi edellyttää useita tutkimuksia – metylaatioanalyysiä, kromosomimikroarray-tutkimusta ja UBE3A-geenin sekvensointia. Koko genomin sekvensointi kattaa kaikki neljä molekyylimekanismia yhdellä kertaa, mukaan lukien kopioiden lukumäärän vaihtelut, imprinting-häiriöt ja UBE3A-geenin sekvenssimuutokset.
Peräkkäiset monitestiset diagnoosiprosessit viivästyttävät hoitoa tilanteissa, joissa aika on ratkaiseva tekijä
Nykyinen vakiintunut diagnoosikäytäntö Angelmanin oireyhtymän epäilyissä koostuu peräkkäisistä tutkimuksista: ensin suoritetaan metylaatiospesifinen PCR- tai MLPA-tutkimus (jolla havaitaan deleetiot, yksipuolinen perimän siirto (UPD) ja imprinting-häiriöt), minkä jälkeen tehdään kromosomimikroarray-tutkimus, jos metylaatiotulokset ovat poikkeavat, ja lopuksi UBE3A-sekvensointi, jos metylaatiotutkimuksen tulokset ovat normaalit. Jokainen vaihe vaatii lisäaikaa, lisänäytteitä ja lisäkustannuksia. Angelmanin oireyhtymän diagnoosiin kuluu keskimäärin noin 3 vuotta oireiden alkamisesta – viive, jonka aikana perheet elävät ilman vastauksia ja, mikä tärkeintä, ennen kuin uusia hoitoja voitaisiin mahdollisesti aloittaa. Koko genomin sekvensointi arvioi kaikki neljä molekyylimekanismia samanaikaisesti.
ASO-hoidon soveltuvuus edellyttää sen selvittämistä, mikä mekanismi on aiheuttanut sairauden
GTX-102 ja vastaavat UBE3A-ATS:ää kohdentavat antisense-oligonukleotidit toimivat vapauttamalla isänpuoleisen UBE3A-alleelin ilmentymisen. Jotta tämä palauttaisi hermosolujen UBE3A-toiminnan, isänpuoleisen UBE3A-alleelin on oltava läsnä ja ehjä. Potilaat, joilla on suuret 15q11-q13-deleetiot – ja joilta isän UBE3A-alleeli puuttuu kokonaan – eivät ole ehdokkaita tälle mekanismipohjaiselle hoidolle. Potilailla, joilla on UBE3A-sekvenssivariaatioita, on ehjä isänpuoleinen UBE3A-alleeli, jonka toiminta voitaisiin mahdollisesti palauttaa. Tarkkojen molekyylimekanismien selvittäminen – deleetio vs. UPD vs. imprinting-vika vs. UBE3A-variaatio – on siten edellytys kliiniseen tutkimukseen osallistumiselle ja tulevan hyväksytyn hoidon valinnalle.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – Angelmanin oireyhtymän ja muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, parissa. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
