Alfa-1-antitrypsiinin puutos – yleinen geneettinen syy varhaisessa vaiheessa ilmenevään keuhkolaajentumaan ja maksasairauteen, jota ei diagnosoida keskimäärin seitsemään vuoteen oireiden alkamisesta.
Koko genomin sekvensointi kartoittaa SERPINA1-geenin kokonaisuudessaan ja tunnistaa kaikki Pi-alleelit – mukaan lukien harvinaiset yhdistelmäheterotsygoottiset yhdistelmät – täydellisen genotyypin määrittämiseksi sekä keuhko- ja maksasairauksien riskin ennustamiseksi.
Alfa-1-antitrypsiinin puutos
Alfa-1-antitrypsiinin puutos (AATD) on autosomaalinen kodominantti sairaus, jonka aiheuttavat patogeeniset variantit SERPINA1-geenissä, joka koodaa alfa-1-antitrypsiiniä (AAT) – seriiniproteaasi-inhibiittoria, jota tuotetaan pääasiassa maksa-soluissa ja joka suojaa keuhkoparenkyymiä neutrofiilien elastaasin aiheuttamalta tuhoutumiselta. AATD:n arvioidaan vaikuttavan 1:2 500:aan eurooppalaista syntyperää olevaan henkilöön ja noin 3,4 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, mikä tekee siitä yhden yleisimmistä vakavista monogeenisistä sairauksista – silti se on edelleen kroonisesti ja vakavasti alidiagnosoitu. Mediaani-aika ensimmäisten hengitysoireiden ilmaantumisesta diagnoosiin on 7–8 vuotta, jonka aikana kertyy peruuttamatonta keuhkovauriota.
SERPINA1-alleelit nimetään Pi-nimikkeistön (proteaasi-inhibiittori) mukaisesti. Normaali alleeli on Pi*M. Kliinisesti merkittävimmät variantit ovat Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) ja Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Pi*ZZ-homozygooteilla – vakavimmin sairastuneella genotyypillä – AAT-seerumin pitoisuudet ovat noin 15 % normaalista, mikä johtuu sekä vähentyneestä erityksestä että väärin taitetun Z-proteiinin intrahepaattisesta polymeroitumisesta. Pi*SZ-yhdistelmäheterotsygooteilla AAT-pitoisuudet ovat noin 40 % normaalista, ja heillä on kohonnut, mutta alhaisempi keuhkosairauden riski. Polymerisoituva Z-proteiini kertyy hepatosyytteihin ja aiheuttaa osalle Pi*ZZ-yksilöistä etenevän maksasairauden (kirroosi, hepatosellulaarinen karsinooma) keuhkosairauden reitistä riippumattoman, erityisen toksisen funktionaalisen vahvistumisen mekanismin kautta.
Laskimonsisäisellä alfa-1-proteinaasi-inhibiittorilla (Prolastin, Zemaira, Aralast) annettava lisähoito hidastaa keuhkolaajentuman etenemistä Pi*ZZ-potilailla, joilla on jo vakiintunut ilmavirtauksen ahtauma – se on ainoa sairaudelle hyväksytty hoito. Elossaolohyöty on suurin, kun hoito aloitetaan ennen merkittävää keuhkovaurioiden syntymistä. Tupakointi kiihdyttää AATD-keuhkosairautta dramaattisesti; Pi*ZZ-tupakoitsijat menettävät keuhkojen toimintakykyä 3–4 kertaa nopeammin kuin tupakoimattomat AATD-potilaat. Varhainen diagnoosi mahdollistaa tupakoinnin lopettamista koskevan neuvonnan ennen peruuttamattomien vaurioiden syntymistä, työperäisen pöly- ja savualtistuksen välttämisen sekä lisähoidon aloittamisen sairauden optimaalisessa vaiheessa.
SERPINA1-geenissä on kuvattu yli 120 muunnosta. Harvinaiset alleelit (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) aiheuttavat erilaisia AAT-puutoksen ilmenemismuotoja, jotka vaihtelevat lievästä puutoksesta proteiinin täydelliseen puuttumiseen.
Tavanomaisessa AATD-testauksessa tutkitaan Z- ja S-alleeleja erikseen. SERPINA1-geenin täydellinen genotyyppaus edellyttää koko alleelikoostumuksen selvittämistä – mukaan lukien harvinaiset alleelit, jotka ratkaisevat, onko potilaalla AATD vai onko hänellä vain yksi puutteellinen alleeli.
Pi*SZ-yhdistelmän heterotsygootteja jää usein havaitsematta kaksitasoisissa Z/S-testeissä
Hoitohetkellä tehtävät ja tavanomaiset laboratoriotutkimukset AATD:n seulontaan on optimoitu Z-alleelin (Pi*Z) havaitsemiseksi ja Pi*MZ- tai Pi*ZZ-genotyyppien määrittämiseksi. Yhdistelmäheterotsygootti Pi*SZ – joka aiheuttaa merkittävän keuhkosairausriskin ja esiintyy noin yhdellä 625:stä eurooppalaista syntyperää olevasta henkilöstä – edellyttää sekä Z- että S-alleelien samanaikaista karakterisointia. Harvinaiset SERPINA1-variantit, joita ei ole sisällytetty rajoitettuihin paneeleihin, tuottavat Pi*MZ- tai Pi*ZZ-vastaavia AAT-tasoja potilailla, joiden tulos on ”normaali” pelkästään Z-alleelia mittaavissa seulontatesteissä. Koko genomin sekvensoinnilla suoritettu täydellinen SERPINA1-genotyyppaus tunnistaa kaikki alleelit samanaikaisesti, mukaan lukien harvinaiset yhdistelmäheterotsygoottiset yhdistelmät, jotka näyttävät normaaleilta binäärisissä testeissä.
Pi*MZ-tyypin erottaminen Pi*ZZ-tyypistä ratkaisee lisähoidon tarpeen
NICE-, ERS- ja ATS-ohjeissa suositellaan AAT-lisähoitoa Pi*ZZ- ja Pi*null-potilaille, joilla on todettu obstruktiivinen keuhkosairaus – ei Pi*MZ-kantajille. Tällä genotyyppierottelulla on merkittäviä kliinisiä ja taloudellisia vaikutuksia: lisähoito maksaa noin 50 000–100 000 dollaria vuodessa. Tarkka genotyyppaus erottaa lisähoitoon oikeutetut potilaat kantajista, jotka tarvitsevat vain seurantaa ja riskitekijöitä koskevaa neuvontaa. Ilman täydellistä SERPINA1-genotyyppausta Pi*SZ-potilas, jolla on mitattu erittäin alhainen AAT-taso, saatetaan luokitella virheellisesti Pi*MZ-potilaaksi ja häneltä saatetaan evätä asianmukainen hoito – tai päinvastoin, Pi*MZ-kantajalle, jolla on samanaikainen keuhkoahtaumatauti, saatetaan määrätä lisähoitoa, jota AATD-ohjeet eivät tue.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – niin alfa-1-antitrypsiinin puutoksen kuin muidenkin sairauksien, harvinaisten ja yleisten, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, myös virtuaalisia potilasjärjestöjä.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
