Alagillen oireyhtymä – monisysteeminen sairaus, joka vaikuttaa sappiteihin, sydämeen, luustoon ja silmiin; sairauden ensimmäinen kohdennettu lääke (maralixibat) hyväksyttiin vuonna 2021, ja molekyylitason diagnoosi ohjaa sekä hoidon soveltuvuutta että ennustetta.
Koko genomin sekvensointi kattaa sekä JAG1- että NOTCH2-geenit – mukaan lukien suuret deleetiot, jotka muodostavat 7 % JAG1-tapauksista – ja tarjoaa molekyylidiagnoosin, joka voi jäädä huomaamatta tavanomaisissa, pelkästään sekvensointiin perustuvissa testipaneeleissa.
Alagillen oireyhtymä
Alagillen oireyhtymä (ALGS) on autosomaalinen dominantti monisysteeminen sairaus, jonka aiheuttavat patogeeniset variantit JAG1-geenissä (~97 % tapauksista, kromosomi 20p12.2) tai NOTCH2-geenissä (~2–3 %, kromosomi 1p12). JAG1-geeni koodaa Notch-signalointireitin ligandeja, jotka ovat kriittisiä solujen kohtalon määrittämisessä sappiteiden, sydämen, verisuoniston, luuston ja silmien alkionkehityksen aikana. On raportoitu yli 600 erilaista JAG1-geenin patogeenistä muunnosta, mukaan lukien missense-, nonsense-, frameshift- ja splice-site-muunnokset sekä koko geenin tai usean eksonin deleetiot (~7 % tapauksista). ALGS vaikuttaa noin 1:30 000–50 000 syntymään.
Tärkeimpiä oireita ovat sappiteiden puutteellisuus (maksansisäinen kolestaasi, johon liittyy voimakasta kutinaa, keltaisuutta ja ksantoomia), synnynnäiset sydänviat (perifeerinen keuhkovaltimostenoosi noin 90 %:lla, monimutkaiset sydänviat noin 15 %:lla), perhosnikamat selkärangan röntgenkuvissa, posteriorinen embryotoxon silmätutkimuksessa sekä tyypillinen kasvojen ulkonäkö (korostunut otsa, terävä leuka, syvällä olevat silmät). Kliininen vakavuus vaihtelee suuresti – jopa saman JAG1-variantin kantajien sisällä – subkliinisestä maksan vaurioitumisesta elinsiirtoa vaativaan maksan vajaatoimintaan noin 15–20 %:lla potilaista.
Maralixibat (Livmarli), ileaalisen sappihappokuljettajaproteiinin (IBAT) estäjä, sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2021 kolestaattisen kutinan hoitoon Alagillen oireyhtymää sairastavilla potilailla, jotka ovat vähintään 1-vuotiaita. Se alentaa seerumin sappihappopitoisuuksia ja lievittää merkittävästi elämänlaatua heikentävää voimakasta kutinaa. Odevixibat (Bylvay) on hyväksytty progressiivisen familiaalisen intrahepaattisen kolestaasin (PFIC) hoitoon, ja sitä tutkitaan ALGS:n hoidossa. Maksansiirto on edelleen välttämätön potilaille, joilla on progressiivinen maksan vajaatoiminta tai vaikeasti hoidettava kutina lääkehoidosta huolimatta.
Noin 50–70 % ALGS-tapauksista on de novo -tapauksia – vanhemmilla ei ole oireita. Ilmentymisen vaihtelevuuden vuoksi näennäisesti oireettomat vanhemmat tulisi kuitenkin tutkia hienovaraisten piirteiden (posteriorinen embryotoxon, perhosnikamat) varalta ennen kuin de novo -diagnoosi vahvistetaan.
JAG1-geenin kokonaiset deleetiot aiheuttavat 7 % Alagillen oireyhtymän tapauksista, mutta ne jäävät havaitsematta eksonisekvensointipaneeleilla. Koko genomin sekvensointi havaitsee sekä sekvenssimuunnokset että rakenteelliset uudelleenjärjestelyt yhdellä ainoalla testillä.
7 % JAG1-geenin patogeenisistä alleeleista on koko geenin tai usean eksonin kattavia deleetioita, joita ei havaita tavanomaisella sekvensoinnilla
Noin 7 %:lla Alagille-oireyhtymää sairastavista potilaista on laajoja JAG1-geenin deleetioita – jotka vaihtelevat yksittäisen eksonin deleetioista koko geenin deleetioihin ja ulottuvat toisinaan myös viereisiin geeneihin. Tavallinen Sanger-sekvensointi tai vain eksoneja käsittelevät NGS-paneelit eivät tunnista kopioiden lukumäärän muutoksia, mikä johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin näillä potilailla. Kun potilas täyttää ALGS:n kliiniset kriteerit, mutta JAG1-sekvensointi on negatiivinen, MLPA- tai kromosomimikroarray-tutkimus on tilattava erikseen. Koko genomin sekvensointi tunnistaa sekä sekvenssivariaatiot että kopioiden lukumäärän variaatiot samasta datasta, mikä poistaa tämän diagnoosivajeen ja siihen liittyvän viiveen.
Molekyylidiagnostiikka mahdollistaa sydämen seurannan suunnittelun — 15 prosentilla ALGS-potilaista on monimutkaisia sydänvikoja, jotka vaativat hoitotoimenpiteitä
Vaikka perifeerinen keuhkovaltimostenoosi (jota esiintyy noin 90 prosentilla ALGS-potilaista) on yleensä hyvänlaatuinen ja paranee usein lapsen kasvaessa, noin 15 prosentilla ALGS-potilaista on monimutkaisia synnynnäisiä sydänvikoja – Fallotin tetralogia, keuhkovaltimon atresia, kammion väliseinän aukko – jotka vaativat kirurgista hoitoa. Sydämen tutkimukset ovat vakiintunut hoitokäytäntö kaikille vastadiagnosoiduille ALGS-potilaille. Molekyylitason vahvistus vastasyntyneellä, jolla on vastasyntyneen kolestaasi, johtaa täydelliseen sydäntutkimukseen ennen kuin sydänvika ilmenee kliinisesti. Ilman molekyylidiagnoosia kolestaattisia vastasyntyneitä saatetaan tutkia pelkästään sappiteiden sairauden varalta, jolloin samanaikainen sydänpatologia jää huomaamatta.
Koko DNA:si (ei vain osa siitä)
Perinteisissä geenitesteissä tutkitaan vain rajattuja geenijoukkoja, jolloin suurin osa genomistasi jää huomioimatta. Me sekvensoimme koko genomisi – jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen.
Kattavat analyysit ja erikoistuneet raportit
Helppolukuinen ja sisältää vastauksia, joiden pohjalta sinä ja lääkärisi voitte toimia. Ei tulkittavaa asiakirjaa – yli 200 kliinistä raporttia, luokiteltuina aihepiireittäin.
Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta
DNA:si ei muutu, mutta genomiikan kehitys etenee vauhdilla. Joka kuukausi löydetään uusia yhteyksiä muunnosten ja sairauksien välillä. Vahvistamme nämä havainnot ja päivitämme raporttisi automaattisesti. Testisi arvo kasvaa vuosi vuodelta.
Tulokset, joita lääkärit saavuttavat vaikeimmissakin tapauksissaan.
Neljäkymmentä vuotta epävarmuutta. Yksi testi.
Potilas oli viettänyt vuosikymmeniä Ison-Britannian terveydenhuoltojärjestelmässä ilman diagnoosia. Glasgow’n Queen Elizabeth University Hospitalin NHS-hoitotiimit hyväksyivät Dante-tietokannan avulla Noonanin oireyhtymän ja RUNX1-geenin leukemiaan liittyvän muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. 40 vuoden jälkeen he saivat vihdoin vastauksen.
Koko tekstin lukeminen antaa kattavan kuvan.
Potilas hakeutui Danten vastaanotolle selvittämään jaksottaista halvausoireilua. Koko genomin sekvensointi paljasti samanaikaisen perinnöllisen sydänsairauden – Brugadan oireyhtymän –, jonka potilaan oma lääkäri vahvisti EKG-tutkimuksella. Tulos selitti myös erään perheenjäsenen aiemmin selittämättömän sydäntaustan. Yksi testi. Kaikki vastaukset siinä.
Sekvensoitu vuonna 2019. Tiedot käsiteltiin vuonna 2021.
Jennifer sekvensoitti genominsa Danten avulla kaksi vuotta ennen rintasyövän diagnoosia. Kun hoito alkoi, Danten farmakogenomiikkatiedot osoittivat, että hänelle määrätty kemoterapia aiheuttaisi vakavia haittavaikutuksia. Hänen lääkärinsä valitsi vaihtoehtoisen hoidon – ja hän sai tehokasta hoitoa heti alusta alkaen.
Jokaiseen geneettiseen kysymykseen ansaitsee saada kattavan vastauksen.
Etsitpä sitten vastauksia tänään tai huolehditpa terveydestäsi tulevaisuutta varten, koko genomin kattava sekvensointi on ainoa oikea lähtökohta.
Se kulkee suvussasi. Nyt voit selvittää, kulkeeko se geeneissäsi.
Genomissasi on perinnöllisiä muunnoksia, jotka liittyvät esimerkiksi sydän-, syöpä- ja neurologisiin sairauksiin. Analysoimme ne kaikki – ja annamme tuloksille merkityksen kliinisen asiantuntemuksemme avulla.
Lisätietoja →Kun perinteiset laboratoriotestit osoittavat, että olet kunnossa. Mutta tiedät, että et ole.
Tavanomaisissa diagnostisissa testeissä etsitään ennalta määriteltyjä vastauksia. Me sekvensoimme koko DNA:si — myös ne osat, joita mikään testi ei ole suunniteltu tutkimaan. Jos vastaus löytyy genomistasi, autamme sinua löytämään sen.
Lisätietoja →Diagnoosisi saattaa olla oikea. Hoitosuunnitelmasi saattaa olla puutteellinen.
Geenisi määräävät, mitkä hoidot todennäköisesti tehoavat – ja mitkä eivät. Annamme lääkärillesi työkalut ja tiedot, joiden avulla hän voi laatia sinulle sopivan hoitosuunnitelman.
Lisätietoja →Haluat tietää sen, ennen kuin jokin pakottaa sinut ottamaan asian esille.
Jotkut eivät odota diagnoosia tai sukututkimuksen tuloksia ryhtyäkseen toimeen. Koko genomin sekvensointi antaa sinulle täydellisen kuvan perimästäsi jo nyt – joten sinä ja lääkärisi voitte tehdä tietoon perustuvia päätöksiä ennen kuin tilanne muuttuu kiireelliseksi.
Lisätietoja →Olet jo tehnyt DNA-testin. Tässä on asioita, joita se ei pystynyt kertomaan sinulle.
Useimmat kuluttajille tarkoitetut DNA-testit analysoivat alle 0,1 % genomistasi. Me analysoimme sen kokonaan.
Lisätietoja →Kliinisen tason tulokset. Yksityishenkilöiden suosima, lääkäreiden luottama ratkaisu vaikeimpiin tapauksiin.
Dante Genome Test auttoi erään brittiläisen kansallisen akuuttihoidon sairaalan asiantuntijoita tunnistamaan Noonanin oireyhtymän sekä harvinaisen, leukemiaan liittyvän geneettisen muunnoksen, jota ei ollut aiemmin havaittu. Tämä tulos muutti potilaan hoitoa.
Hyväksytty ja julkaistu
Usein kysyttyjä kysymyksiä koko genomin sekvensoinnista.
Mitä eroa on koko genomin sekvensoinnilla ja kohdennetulla geenitestillä?
Kohdennetut geenitestit – mukaan lukien tavanomaiset perinnöllisen syövän testipaneelit – tutkivat ennalta määriteltyä luetteloa tunnettuja variaatioita tietyssä geenijoukossa. Ne on suunniteltu löytämään juuri ne muutokset, joita niiden tiedetään etsivän. Koko genomin sekvensointi kartoittaa koko genomin: kaikki 6 miljardia emäsparia, jokaisen geenin ja jokaisen geenien välisen alueen. JAMA Oncology -lehdessä julkaistu Mayo Clinicin tutkimus osoitti, että tavanomaisissa testausohjeissa jäi huomaamatta yli puolet potilaista, joilla oli perinnöllisiä syöpämutaatioita. Genome Testillä ei ole kiinteää luetteloa.
Mitä saan, kun tulokset ovat valmiit?
Dante Genome -palvelu tarjoaa yli 200 lääkärikäyttöön soveltuvaa raporttia, jotka on ryhmitelty kliinisten luokkien mukaan – perinnöllinen syöpä, sydänsairaudet, harvinaissairaudet, farmakogenomiikka, kantajastatus ja paljon muuta. Raportit toimitetaan suojattuun Genome Manager -palveluun, ja ne on muotoiltu suoraan kliiniseen käyttöön. Genomitietosi säilytetään pysyvästi ja analysoidaan uudelleen automaattisesti tieteen kehittyessä.
Mitä tapahtuu, jos löydetään kliinisesti merkittävä muunnos?
Jos havaitaan patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti, se merkitään selvästi lääkärille tarkoitetussa raportissa, jossa esitetään kliininen tausta, julkaistu tutkimustieto sekä suositellut jatkotoimenpiteet. Suosittelemme, että kerrot kaikista kliinisesti merkittävistä löydöksistä lääkärillesi tai geenineuvojalle, joka voi opastaa sinua seurantaa, riskien vähentämistä tai perheenjäsenten peräkkäistestausta koskevissa päätöksissä.
Miten tämä eroaa kuluttajille suunnatuista DNA-testeistä, kuten 23andMe tai AncestryDNA?
Kuluttajille suunnatuissa DNA-testeissä käytetään genotyyppauspiirejä, jotka lukevat alle 0,1 % genominne sisällöstä – eli vain pienen, etukäteen valitun joukon yleisiä variantteja. Ne on optimoitu sukututkimukseen ja väestötason ominaisuuksien määrittämiseen, eivät kliinisiin geneettisiin löydöksiin. Dante-genomitesti sekvensoivat 100 % genomistasi 30-kertaisella peitolla, mikä on sama standardi kuin kliinisissä diagnostisissa ympäristöissä. Näitä kahta testiä ei voi verrata toisiinsa laajuuden, menetelmien tai kliinisen hyödyn suhteen.
Kuinka kauan tulosten saaminen kestää, ja miten ne toimitetaan?
Näytteenottosarja lähetetään 48 tunnin kuluessa tilauksesta. Kun näyte saapuu CLIA-sertifioituun laboratorioomme, sekvensointi ja analysointi kestävät 6–8 viikkoa. Tulokset toimitetaan turvallisesti Genome Manager -palveluun, jossa voit tarkastella raportteja, jakaa ne lääkärillesi ja saada automaattisia päivityksiä, kun uusia havaintoja vahvistetaan genomin perusteella.
Teemme yhteistyötä potilasjärjestöjen kanssa ympäri maailmaa.
Dante Labs tekee yhteistyötä kaiken kokoisien potilasjärjestöjen kanssa – Alagillen oireyhtymän sekä muiden sairauksien, niin harvinaisten kuin yleistenkin, osalta. Tuemme järjestöjä kaikissa maissa, mukaan lukien virtuaaliset potilasjärjestöt.
Voimme tarjota räätälöityjä raportteja, ryhmäalennuksia ja juuri jäsenillenne sovitettuja paketteja. Ottakaa yhteyttä lomakkeen kautta, niin otamme teihin yhteyttä kahden työpäivän kuluessa.
- Jäsenillesi räätälöidyt genomi-raportit
- Ryhmäalennukset ja räätälöidyt paketit
- Mikä tahansa maa – mukaan lukien virtuaaliset ryhmät
- Käsiteltävät harvinaiset ja yleiset sairaudet
Viesti vastaanotettu.
Otamme sinuun yhteyttä kahden työpäivän kuluessa. Jos haluat ottaa suoraan yhteyttä: hello@dantelabs.com
Yksi testi.
Vastauksia koko elämän ajaksi.
Yksi paketti, joka toimitetaan kotiisi. Koko genomisi sekvensoidaan diagnostisissa päätöksissä käytetyn kliinisen standardin mukaisesti. Yli 200 lääkärille tarkoitettua raporttia toimitetaan Genome Manager -palveluun 6–8 viikon kuluessa – ne ovat pysyviä ja päivitetään tieteen kehittyessä.
Lähetetään 48 tunnin kuluessa · Tulokset 6–8 viikon kuluttua
