Gen PMS2: el síndrome de Lynch causado por el gen PMS2 presenta una menor penetrancia oncológica que los genes MLH1 o MSH2; sin embargo, el pseudogén PMS2CL hace que las pruebas genéticas estándar no sean fiables, por lo que el secuenciamiento del genoma completo (WGS) ofrece una evaluación más precisa.
La secuenciación del genoma completo evalúa el gen PMS2 con mayor precisión que las pruebas de panel, ya que analiza la compleja región del pseudogén PMS2/PMS2CL, lo que permite distinguir las variantes patógenas reales de las secuencias del pseudogén.
Gen PMS2 — Síndrome de Lynch
El gen PMS2 (cromosoma 7p22.1) codifica una proteína implicada en la reparación de desajustes del ADN. Las variantes patógenas de PMS2 causan el síndrome de Lynch con una penetrancia menor que MLH1/MSH2: aproximadamente un 15-20 % de riesgo de CCR a lo largo de la vida y un 15 % de riesgo de cáncer de endometrio (frente al 50-80 % de CCR para MLH1/MSH2). A pesar de su menor penetrancia, el síndrome de Lynch asociado a PMS2 sigue conferiendo un riesgo de cáncer clínicamente significativo que requiere una vigilancia reforzada.
El gen PMS2 plantea un reto analítico único: el pseudogén PMS2CL comparte más del 98 % de identidad secuencial con los exones 1-5 del gen PMS2, lo que provoca errores en la asignación de variantes en los paneles estándar de secuenciación de última generación. Las variantes del pseudogén pueden identificarse erróneamente como variantes patógenas del gen PMS2 (falsos positivos), o bien las variantes reales del gen PMS2 pueden descartarse como artefactos del pseudogén (falsos negativos). La PCR de largo alcance, la amplificación específica de genes o los enfoques de genoma completo mejoran la precisión.
El manejo del síndrome PMS2-Lynch incluye una colonoscopia cada 1-2 años entre los 25 y los 30 años (más tarde que en el caso de MLH1/MSH2 debido a una menor penetrancia), la vigilancia del cáncer de endometrio en las mujeres portadoras y la consideración de la quimioprevención con aspirina. La inmunoterapia para los cánceres con deficiencia de PMS2 es muy eficaz: los tumores con MSI alto/dMMR responden de forma espectacular al pembrolizumab, independientemente de qué gen MMR sea el deficiente.
El pseudogén PMS2CL del gen PMS2 complica las pruebas genéticas estándar. Las variantes suelen clasificarse erróneamente. Si ha obtenido resultados «VUS» o «patógenos» para el gen PMS2 en pruebas de panel, se recomienda realizar una confirmación mediante secuenciación del genoma completo (WGS).
El PMS2 es el gen de Lynch más difícil de analizar con precisión debido a su pseudogén. La secuenciación del genoma completo (WGS) ofrece una evaluación de mayor calidad al leer el contexto genómico completo, lo que reduce los falsos positivos y negativos provocados por la interferencia del pseudogén.
La interferencia de pseudogenes provoca falsos positivos y falsos negativos en el gen PMS2; el secuestro del genoma completo (WGS) resuelve la ambigüedad
Los paneles estándar de NGS suelen asignar erróneamente variantes entre PMS2 y PMS2CL. Un paciente al que se le haya diagnosticado una variante patógena en PMS2 podría, en realidad, tener una variante benigna en el pseudogén (falso positivo → seguimiento innecesario). Por el contrario, una variante verdadera en PMS2 podría filtrarse como ruido del pseudogén (falso negativo → diagnóstico de Lynch no detectado). El WGS analiza el contexto genómico completo, lo que mejora la precisión en la asignación de variantes.
Los cánceres PMS2-Lynch responden a la inmunoterapia: el estado dMMR permite el uso de pembrolizumab independientemente del gen MMR específico
Los tumores con deficiencia de PMS2 presentan un perfil de inestabilidad de marcadores de DNA (MSI) alto y responden a los inhibidores de puntos de control inmunitario. El pembrolizumab está autorizado por la FDA para todos los cánceres con MSI alto o deficiencia de reparación de errores de DNA (dMMR), independientemente del tejido de origen. La confirmación del estado germinal de PMS2 permite identificar el mecanismo molecular subyacente al perfil de MSI alto y da lugar a la realización de pruebas genéticas en cascada a los familiares.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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