Riesgo genético de esclerosis múltiple: el HLA-DRB1*15:01 es el factor de riesgo más importante de la EM, pero el verdadero valor clínico de las pruebas genéticas radica en identificar las enfermedades monogénicas de la sustancia blanca poco frecuentes que se confunden con la EM y requieren un tratamiento completamente diferente.
La secuenciación del genoma completo determina los haplotipos HLA (DRB1*15:01 y más de 200 variantes adicionales asociadas a la esclerosis múltiple) y evalúa las enfermedades monogénicas que simulan la esclerosis múltiple —LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL), NOTCH3 (CADASIL)—, lo que permite distinguir la esclerosis múltiple verdadera de las leucodistrofias genéticas tratables.
Esclerosis múltiple: riesgo genético
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune desmielinizante crónica del sistema nervioso central que afecta a aproximadamente un millón de personas en los Estados Unidos. La heredabilidad de la EM es de aproximadamente el 50 %, siendo el alelo HLA-DRB1*15:01 el factor de riesgo genético único más importante, ya que triplica el riesgo de padecerla. Se han identificado más de 230 variantes genéticas comunes mediante estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que en conjunto explican aproximadamente el 48 % del riesgo genético. Otros genes de susceptibilidad incluyen IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A e IRF8.
Aunque la EM es una enfermedad poligénica en la mayoría de los pacientes, la aplicación clínicamente más importante de las pruebas genéticas en la EM es la identificación de enfermedades monogénicas raras que imitan a la EM desde el punto de vista clínico y radiológico, pero que tienen etiologías y tratamientos fundamentalmente diferentes. El CADASIL (NOTCH3) se manifiesta con lesiones en la sustancia blanca, deterioro cognitivo y migraña, y a menudo se diagnostica erróneamente como EM durante años. El CARASIL (HTRA1) presenta un cuadro similar, con alopecia adicional. Las leucodistrofias de inicio en la edad adulta (LMNB1 — leucoencefalopatía autosómica dominante de inicio en la edad adulta con esferoides axonales; CSF1R — leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides) producen una enfermedad progresiva de la sustancia blanca indistinguible de la EM progresiva en la RM.
Los pacientes diagnosticados con «EM» que son portadores de una variante monogénica de enfermedad de la sustancia blanca NO responden a los tratamientos modificadores de la EM (interferón-β, natalizumab, ocrelizumab), ya que su enfermedad no es una desmielinización autoinmune. Continuar el tratamiento con terapias para la EM (que conllevan efectos secundarios significativos, incluido el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva [PML] con natalizumab) sin obtener beneficios es perjudicial. Las pruebas genéticas identifican a estos pacientes, lo que permite reorientarlos hacia un tratamiento adecuado. Además, el estado del gen HLA-DRB1*15:01 podría influir en la selección de la terapia para la EM en futuros enfoques de medicina de precisión.
Las enfermedades que se asemejan a la esclerosis múltiple monogénica (CADASIL, CARASIL, leucodistrofia CSF1R) NO responden a los tratamientos para la esclerosis múltiple. Los pacientes a los que se les ha diagnosticado erróneamente esclerosis múltiple reciben tratamientos inmunosupresores que conllevan riesgos graves, pero que no aportan ningún beneficio. Las pruebas genéticas evitan que se produzcan daños iatrogénicos continuados.
La principal utilidad clínica de las pruebas genéticas en la EM consiste en identificar al 3-5 % de los pacientes diagnosticados con «EM» que, en realidad, padecen una leucodistrofia o una vasculopatía genética, lo que permite cambiar el tratamiento, pasando de una inmunosupresión perjudicial a un manejo adecuado específico para la enfermedad.
El CADASIL se diagnostica erróneamente como esclerosis múltiple en hasta un 10 % de los casos, lo que supone años de tratamiento ineficaz contra la esclerosis múltiple mientras el diagnóstico real permanece sin tratar
El CADASIL (NOTCH3) produce lesiones en la sustancia blanca periventricular y subcortical en la resonancia magnética que pueden cumplir los criterios diagnósticos de McDonald para la EM. Los pacientes pueden recibir tratamientos modificadores de la EM durante años sin obtener ningún beneficio, mientras que el CADASIL progresa con deterioro cognitivo, accidentes cerebrovasculares recurrentes y demencia vascular. Se debe considerar la realización de pruebas de NOTCH3 en cualquier paciente con «EM» que presente características atípicas: migraña con aura prominente, infartos subcorticales, deterioro cognitivo desproporcionado con respecto a la discapacidad clínica o antecedentes familiares de accidente cerebrovascular o demencia. El secuenciamiento del genoma completo (WGS) identifica variantes de NOTCH3 junto con el tipaje HLA y la evaluación de todos los demás genes relacionados con enfermedades de la sustancia blanca.
La tipificación del HLA-DRB1*15:01 podría orientar la selección de futuros tratamientos de precisión contra la esclerosis múltiple, al establecer la arquitectura genética de referencia para los nuevos enfoques estratificados
Aunque el estado del gen HLA-DRB1*15:01 no influye actualmente en la elección del tratamiento para la EM, están surgiendo enfoques de medicina de precisión para esta enfermedad. Los estudios sugieren que los portadores de HLA-DRB1*15:01 pueden responder de forma diferente a terapias modificadoras de la enfermedad específicas. Se están desarrollando puntuaciones de riesgo poligénico de todo el genoma para la EM con fines de uso clínico. Establecer la arquitectura genética completa de un paciente mediante el secuestro del genoma completo (WGS) proporciona un recurso permanente para el reanálisis continuo a medida que madura la investigación farmacogenómica de la EM, sin necesidad de repetir las pruebas.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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