Riesgo genético de la demencia con cuerpos de Lewy: al compartir la arquitectura genética tanto con el párkinson como con el alzhéimer, la demencia con cuerpos de Lewy se ve influida por variantes de los genes GBA, APOE y SNCA, que aportan información para el diagnóstico, el pronóstico y los nuevos enfoques terapéuticos.
La secuenciación del genoma completo analiza todos los genes relacionados con la demencia con cuerpos de Lewy —GBA (el factor de riesgo más importante), APOE ε4, SNCA, LRRK2, BIN1 y TMEM175— lo que permite esclarecer las bases genéticas de esta enfermedad, que a menudo se diagnostica erróneamente.
Demencia con cuerpos de Lewy: riesgo genético
La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) es la segunda demencia neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, y afecta a aproximadamente 1,4 millones de estadounidenses. La DLB se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo, alucinaciones visuales, fluctuaciones cognitivas, trastorno del comportamiento del sueño REM y parkinsonismo. La DCL se diagnostica erróneamente con frecuencia como Alzheimer, lo cual reviste una importancia crítica, ya que los pacientes con DCL son extremadamente sensibles a los fármacos antipsicóticos (que se recetan habitualmente para los síntomas conductuales del Alzheimer), y esta sensibilidad a los neurolépticos provoca parkinsonismo grave, sedación y el síndrome neuroléptico maligno, que puede ser mortal.
Las variantes del gen GBA (glucocerebrosidasa, cromosoma 1q22) constituyen el factor de riesgo genético más importante que se conoce para la DLB, ya que multiplican el riesgo aproximadamente por ocho. Las mismas variantes del gen GBA que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson (N370S, L444P, E326K) también aumentan el riesgo de padecer DLB. El APOE ε4, el factor de riesgo más importante para el Alzheimer, también aumenta sustancialmente el riesgo de DCL (aproximadamente entre 2 y 3 veces por alelo). Las variantes y multiplicaciones del gen SNCA (α-sinucleína) causan formas familiares raras de DCL/enfermedad de Parkinson. Este solapamiento genético entre el Alzheimer (APOE), el Parkinson (GBA, SNCA, LRRK2) y la DCL refleja el solapamiento clínico de estos trastornos del espectro de sinucleinopatías y tauopatías.
El diagnóstico genético de la DLB tiene importantes implicaciones terapéuticas. Las terapias dirigidas al gen GBA (venglustat, ambroxol —activadores/chaperonas de la GCase—) se encuentran en fase de ensayos clínicos tanto para el Parkinson como para la DLB; la confirmación molecular del gen GBA determina la idoneidad para participar en los ensayos. El genotipo APOE influye en el debate sobre la terapia antiamiloide (lecanemab para la patología de Alzheimer coexistente). Lo más importante es que un diagnóstico preciso de la DLB EVITA la exposición nociva a antipsicóticos, y el perfil de riesgo genético respalda el diagnóstico de DLB cuando los rasgos clínicos son ambiguos.
Los pacientes con DLB pueden sufrir reacciones FATALES a los medicamentos antipsicóticos, fármacos que se prescriben habitualmente para tratar la «agitación asociada a la demencia». Un diagnóstico preciso de la DLB evita este daño iatrogénico. El perfil de riesgo genético ayuda a diferenciar el diagnóstico del de la enfermedad de Alzheimer.
La DLB se diagnostica erróneamente en muchos casos como Alzheimer, lo que da lugar a la prescripción de antipsicóticos que pueden resultar mortales. El perfil de riesgo genético ayuda a distinguir la DLB del Alzheimer e identifica a los candidatos para ensayos clínicos dirigidos al gen GBA.
Terapias dirigidas a la GBA en ensayos clínicos para la DLB: se requiere confirmación molecular; siguen la misma vía que los tratamientos para la enfermedad de Gaucher
El venglustat (que reduce el sustrato de la GCase) y el ambroxol (chaperona/activador de la GCase) se encuentran en fase de ensayos clínicos para el Parkinson asociado al gen GBA y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB). Estas terapias se dirigen específicamente a la alteración de la función lisosomal causada por las variantes del gen GBA. Para participar en los ensayos es necesario contar con un diagnóstico molecular confirmado del gen GBA. La secuenciación del genoma completo (WGS) identifica todas las variantes patógenas del gen GBA, lo que permite el acceso a los ensayos clínicos para este enfoque emergente de la neurología de precisión.
Los genes APOE y GBA, en conjunto, ofrecen el perfil genético de riesgo de la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) más revelador, ya que permiten distinguir la patología de los cuerpos de Lewy de la del Alzheimer
Un paciente con deterioro cognitivo que sea portador de variantes de riesgo del gen GBA tiene más probabilidades de padecer demencia con cuerpo de Lewy (DLB) o demencia parkinsoniana que de padecer la enfermedad de Alzheimer. Un paciente que sea portador de APOE ε4 pero no de variantes del gen GBA tiene más probabilidades de padecer la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes que son portadores de ambas variantes corren el riesgo de presentar una patología mixta de DCL y Alzheimer. Este perfil genético ayuda a orientar el proceso de diagnóstico (gammagrafía DaT para la DCL frente a PET con amiloide para el Alzheimer), la selección del tratamiento y, lo que es más importante, la seguridad de la medicación (evitando los antipsicóticos en casos probables de DCL).
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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