Leucemia hereditaria: la predisposición familiar al síndrome mielodisplásico (SMD) y a la leucemia mieloide aguda (LMA) es más frecuente de lo que se creía, y la identificación de variantes germinales es fundamental para la selección de donantes de trasplante de médula ósea, ya que los donantes emparentados pueden presentar la misma predisposición.
La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes que predisponen a la leucemia y al síndrome mielodisplásico (SMD) —GATA2, DDX41, RUNX1, CEBPA, ETV6, ANKRD26, SAMD9, SAMD9L—, lo que garantiza que se realice un cribado a los donantes de trasplante y que las familias reciban el seguimiento adecuado.
Leucemia — Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda hereditarios y familiares
La predisposición hereditaria a los síndromes mielodisplásicos (SMD) y a la leucemia mieloide aguda (LMA) se reconoce cada vez más como una entidad clínica diferenciada. Las clasificaciones de la OMS y el ICC incluyen ahora las «neoplasias mieloides con predisposición germinal» como categoría formal. Entre los genes clave se encuentran el GATA2 (haploinsuficiencia que causa inmunodeficiencia, linfedema y evolución hacia SMD/LMA), el DDX41 (el gen de predisposición germinal a SMD/LMA más común en adultos, a menudo de aparición tardía), RUNX1 (trastorno plaquetario familiar con predisposición a la LMA), CEBPA (LMA familiar con alta penetrancia), ETV6 (trombocitopenia con predisposición a la LLA y al SMD) y ANKRD26 (trombocitopenia con riesgo de SMD/LMA).
La implicación clínica más importante del diagnóstico de un SMD/LMA hereditario es la selección del donante para el trasplante de médula ósea (TMO). Cuando un paciente con SMD/LMA requiere un TMO, los donantes emparentados son la opción preferida; sin embargo, si el SMD/LMA tiene una causa germinal, los hermanos tienen un 50 % de probabilidades de ser portadores de la misma variante de predisposición. Utilizar como donante a un hermano portador conlleva el riesgo de trasplantar una médula que, a su vez, desarrollará SMD/LMA. Se han descrito múltiples casos de SMD/LMA derivada del donante cuando no se reconoció la predisposición germinal. Las directrices actuales de la NCCN recomiendan realizar pruebas de predisposición germinal a todos los pacientes con SMD/LMA antes del TCMH para orientar la selección del donante.
La deficiencia de GATA2 merece una atención especial, ya que se presenta como un síndrome de inmunodeficiencia (MonoMAC —monocitopenia e infección micobacteriana— o deficiencia de DCML), linfedema y proteinosis alveolar pulmonar ANTES de progresar a SMD/LMA. El reconocimiento del fenotipo de inmunodeficiencia permite un seguimiento proactivo de la médula ósea y un TCMH preventivo antes de que se desarrolle la leucemia aguda. El DDX41 se distingue por su aparición tardía —a menudo se presenta como SMD/LMA en la sexta o séptima década de vida, imitando un SMD «esporádico». Hasta un 5 % de los casos de SMD/LMA en adultos pueden presentar variantes germinales del gen DDX41.
Las variantes germinales del gen DDX41 causan aproximadamente el 5 % de los casos de síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos, que suelen aparecer después de los 60 años y se asemejan a la enfermedad esporádica. Sin pruebas de variantes germinales, estos casos nunca se identifican como hereditarios y los familiares en riesgo no son sometidos a cribado.
Las pruebas genéticas germinales previas al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) son ahora una práctica habitual, ya que el uso de un donante que presente los mismos factores de riesgo de predisposición a la leucemia conlleva un riesgo de neoplasias derivadas del donante. La secuenciación del genoma completo (WGS) identifica todos los genes hereditarios asociados al síndrome mielodisplásico (SMD) y a la leucemia mieloide aguda (LMA), lo que permite una selección segura del donante para el trasplante.
El síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) de origen donante se pueden prevenir: las pruebas genéticas germinales previas al trasplante de células madre hematopoyéticas garantizan que los donantes emparentados no sean portadores de la misma predisposición
Numerosos casos publicados documentan la aparición de SMD/LMA en receptores de trasplantes de donantes hermanos portadores de variantes germinales, en ocasiones años después de un injerto satisfactorio. Estos resultados devastadores pueden prevenirse mediante la realización de pruebas genéticas germinales al paciente antes del TCMH, seguidas de pruebas a los posibles donantes emparentados. Si el paciente es portador de una variante germinal de predisposición a SMD/LMA, solo deben utilizarse hermanos no portadores o donantes no emparentados. El secuenciado del genoma completo (WGS) del paciente identifica la variante germinal; las pruebas específicas de los hermanos confirman quiénes son los donantes seguros.
La deficiencia de GATA2 se manifiesta como una inmunodeficiencia previa a la leucemia; su detección precoz permite realizar un trasplante de células madre hematopoyéticas preventivo
La haploinsuficiencia de GATA2 provoca una inmunodeficiencia progresiva (disminución de los monocitos, las células B, las células NK y las células dendríticas) que predispone a infecciones micobacterianas graves, neoplasias asociadas al VPH y proteinosis alveolar pulmonar, a menudo años o incluso décadas antes de que se presente un síndrome mielodisplásico (SMD) o una leucemia mieloide aguda (LMA). El diagnóstico precoz de GATA2 mediante WGS permite el seguimiento de la médula ósea y el TCMH preventivo mientras el paciente se encuentra en un estado no maligno, evitando así el TCMH en el contexto de una leucemia activa, que presenta resultados sustancialmente peores.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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